在新药申请中接纳药物扩展使用数据

▎药明康德内容团队编辑

除了为无药可用的亟需患者提供资助外，药物扩展使用的利益，可能包罗为羁系药品审评增补临床试验数据，为标签外用药提供信息，推动标签扩展。

药物扩展使用（expanded access），一般需要在药品治理机构的监视下开展。通过扩展使用药物途径，癌症等严重疾病的患者，在缺乏治疗药物或者选择极其有限的情况下，能够在传统的临床试验之外，获得用于临床研究的药品。

一石多鸟？

药物扩展使用的首要目的，是资助最亟需，却面临无药可用难题逆境的患者；但近年来，泛起了另一个目的：收罗来自与药物扩展使用计划的疗效与宁静性数据，并有可能将相关数据作为真实世界数据（real world data）提交给药品治理机构。

纽约大学Langone Health医学中心执行（NYU Langone Health）医学伦理学部门助理教授Alison Bateman-House博士，在接受专业媒体采访时表现，事实上，相关的医药公司收罗这些数据，已经成为连续趋势。

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杜克大学医学院羁系药品治理事务和质量办公室羁系事务副主任Erika Segear博士，在受访时表现，相关方面的思维定势有了很大的转变，实验收罗这些数据，以便未来使用这些数据，为相关药品更为广泛的运用提供信息。

药品治理机构注意到了这种思维定势的转变。2018年11月19日，FDA主办了充实运用来自于药物扩展使用方案的数据的公然集会，包罗时任FDA局长Scott Gottlieb医生在内的多位FDA高层出席这次集会。在集会陈诉中，提到了运用药物扩展使用数据的几个利益，包罗羁系在药品审评中增补临床试验数据，为标签外使用提供信息，以及推动标签扩展。凭据集会陈诉，扩大使用数据“提供了收集真实世界证据的时机”。

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随着相关的医药公司在专业研讨会上宣布这些数据，从药物扩展使用计划中收罗相关数据的事情开始浮出水面。例如，在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上，陈诉了凭据单个患者扩展使用方案，11名接受selitrectinib（LOXO-195）的患者的数据，与到场1期临床研究的20名患者的数据一起提交。

今年2月在佛罗里达州奥兰多举行的2020年移植与细胞疗法集会（2020 Transplantation & Cellular Therapy Meetings），陈诉了通过药物扩展使用，接纳tabelecleucel治疗EB病毒（Epstein-Barr）关联病毒血症与恶性肿瘤患者的数据。

未来模式？

除了在专业研讨会上陈诉这些来自于药物扩展使用的相关数据之外，相关的医药公司还在申请提交质料中使用这些相关数据，以说服羁系药品治理机构批准相关药品。

今年1月，在华盛顿举行的第三届药物扩展使用年度峰会上，陈诉了鹿特丹伊拉斯姆斯大学（Erasmus Universiteit Rotterdam）的一项研究效果。研究团队检索了1993~2018年期间FDA与EMA的药品批准卷宗，发现在此期间，依据来自于药品扩展使用的疗效数据的药品批准，共计39项。其中的23项批准，发生于2015~2018年之间。在39项批准中，FDA批准的为25项，EMA批准的为24项；其中，FDA与EMA都批准的为10项。相关的批准，涉及从抗生素到癌症治疗药物的多个治疗领域。

▲FDA与EMA凭据来自于扩展获取计划的数据形成临床疗效特征批准相关药品的维恩图。相关的证据水平包罗关键证据或支持性症状 （图片泉源：参考资料[6]）

在这39项批准中，有13项主要依赖于扩展使用计划的数据，意味着除了临床试验数据外，还接纳了扩展使用数据。例如，EMA批准lutetium (177 Lu) oxodotreotide，就凭据229例随机临床试验患者与558例扩展使用计划患者的数据。

▲表1. FDA与EMA依据来自于药物扩展使用计划数据的关键证据批准的药品[6] 1. FDA/EMA批准年份；W：撤市；N：未批准。2. 提供疗效证据的主要研究。SACT：单臂临床试验；EA：药物扩展使用；（R）CT：（随机化）对照试验。3. 扩展使用患者数/到场相关研究的总患者数比率。4.克拉霉素先在差别的成员国获批，再通过集中批准法式上市。5. Dinutixumab Alfa在美国上市，欧友邦家上市品种为Dinutixumab Beta，两者并不等同，此处并未特地域分Dinutixumab Alfa与Dinutixumab Beta。6. EMA批准时，在审评临床有效性时，并未思量来自于到场药物扩展使用的两名患者的数据。

在主要基于扩展使用数据获批的13种药品中，用于癌症适应症的药品包罗，用于神经母细胞瘤治疗的dinutuximab beta，EMA于2017年批准；用于神经内排泄肿瘤治疗的lutetium (177 Lu) oxodotreotide，FDA于2018年批准，EMA于2017年批准；用于治疗甲氨蝶呤中毒的谷卡匹酶，FDA于2012年批准；用于治疗化疗药物过量的尿苷三乙酸酯，FDA于2015年批准。

只凭据来自于扩展使用计划的数据获批的药品共计4个。也就是说，这4个药品申请提交文件中，没有包罗临床试验数据。例如，尿苷三乙酸酯是依据来自于2个扩展使用计划的数据获批，其中1个扩展使用计划涵盖75名患者，另一个扩展使用计划涵盖60名患者。

收罗扩展使用数据作为唯一的获批依据的原因在于，一方面，开展相关药品的临床试验存在伦理问题，例如尿苷三乙酸酯。只有通过药品扩展使用，才气够收集相关数据。另一方面，相关的适应症变得很稀有。这样的情况，在癌症治疗领域变得越来越常见。随着癌症亚型越分越细，稀有癌症数量也随之增加。因此，鹿特丹伊拉斯姆斯大学卫生技术评价教授Carin Uyl-de Groot博士认为，鉴于这种变化，药物评价方式也需要有相应变化。在药品申请中接纳来自于药物扩展使用的数据，可能将会成为“未来模式”。

面临的问题

只管从药物扩展使用计划中挖掘数据具有潜在价值，但请切记，药物扩展使用的目的，不是用于研究；只是在无药可用的情况下，提供治疗药物选择。因此，只能收罗到很是有限的数据，而在药物扩展使用历程中，收罗更多数据和建立更多步骤的任何事情，都可能给患者和医生带来不须要的肩负，并最终延迟药物可及性。纽约大学的Bateman-House博士认为，由于这种趋势“太过新颖”，生长出有针对性地最佳实践，尚需时日。

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此外，临床试验数据必须依法公然（只管并非所有申办方都做到依法公然），但来自于药物扩展使用计划的数据，可以不宣布。Bateman-House博士表现，现在，相关公司是否要公布扩展使用数据，完全取决于公司。“但如果需要提高透明度，可能会有损相关公司的利益。”

对用于支持药品批准的扩展使用数据，FDA寻求保持某种水平的透明度。在接受专业媒体采访时，FDA药品审评与研究中心（CDER）的一位讲话人表现，如果用于新药申请的提交，应包罗“所有”扩展使用数据和相关的证据，能够证明所提供的“部门数据”，不会在宁静性或疗效评价中引起偏倚。