三生万物：真实世界证据用于药品注册批准

▎药明康德内容团队编辑

迄今为止，依据真实世界证据获得FDA批准的药品和适应症共有3项。对于依据RWE批准癌症治疗新药和新适应症，恒久从事真实世界数据研究的行家里手，有什么样的看法？

2016年12月颁布的《21世纪治愈法案》（the 21st Century Cures Act），关注使用真实世界数据（real world data，RWD）和真实世界证据（real world evidence，RWE）支持羁系决议，包罗用于批准已获批药物的新适应症。相关法例将RWE界说为有关来自传统临床试验之外的药物使用或潜在获益与风险的数据。

FDA扩展了国会的界说，将RWE界说为从RWD分析中获得的医药产物使用和潜在获益或风险的相关临床证据。RWE可以由差别的研究设计或分析生成，包罗但不限于随机试验，包罗大型简朴试验、实用性试验与视察性研究（前瞻或回首性研究）。RWD是有关患者康健状况以及定期从种种泉源收罗的医疗保健提供方的数据。

▲RWD可来自多个泉源（图片泉源：参考资料[1]）

相得益彰

传统上，药品审批一直依据临床试验证据，而RWE则多用于上市后监测研究。随机化临床试验（randomized clinical trial，RCT）可在高度受控的情况中，准确丈量疗效和短期毒性；RWD提供有关治疗可及性、用药情况，以及来自于日常临床实践的恒久宁静性和有效性信息。作为对临床试验信息的增补，RWD提供了对癌症医疗照护的深入认识。为了加速新治疗药物投入使用，FDA多次明确表现改变传统羁系范式的意愿，允许使用RWE取代临床试验证据来支持药物批准。迄今为止，依据RWE获得FDA批准的药品和适应症共有3项。克日，加拿大Queens大学Michael J. Raphael医生，哈佛医学院布莱根妇女医院Bishal Gyawali博士等在Nature Reviews Clinical Oncology上揭晓评论文章，探讨依据RWE批准癌症治疗新药和新适应症。

首次依据RWE获批：博那吐单抗

2014年，FDA加速批准博那吐单抗（blinatumomab）用于治疗成人费城染色体阴性复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。FDA依据2012年至2013年间开展的治疗189例患者的单臂2期研究数据，做出这一批准。相关数据显示，完全缓解率（complete remission，CR）或部门血液学恢复（CRh）的完全缓解率为43％。为支持该申请获得批准，使用了一个历史对照组的RWE。该对照组包罗1990~2013年之间接受治疗的694例患者，相对完全缓解率（comparative CR rate）为24％。值得注意的是，博那吐单抗注册试验研究者，之后报道了1990-2013年间接受治疗的1,706例患者的RWD，效果显示，在2005年以后，总完全缓解率（overall CR rate）更高，为45％。

在博那吐单抗获得加速批准后，一项3期随机对照试验（RCT）的效果讲明，在相同疾病配景下，使用博那吐单抗治疗，优于尺度治疗化疗的总体生存期（overall survival，OS）（中位OS: 7.7月比4.0月；HR（风险比） 0.71，95％CI 0.55-0.93; P=0.01）。因此，相关的医药公司对博那吐单抗正式开展了验证性试验并确实证明晰相关疗效。

然而，大家很容易遐想到，与低质量的历史对照相比力，其它不少药品显示出前景，但在随后使用尺度照顾护士臂的随机化对照试验中，纷歧定能够证明其疗效。由于FDA要求的批准后研究可能会泛起延迟，无法完成，或者没有开展上市后临床试验。同时，不少上市后临床试验，往往与批准前试验有不少配合的设计缺陷。上述认识引起不少关注。由于有可能使得许多患者不须要地袒露于无效或疗效不尽如人意的药品的毒性中。因此，这种药品批准模式，存在现实风险。作者认为，药品羁系机构在审评审批中，在接纳RWE支持有条件批准药品的同时，RCT试验也不行偏废，确认治疗效果所必须的，应该作为有条件批准的前提而启动RCT试验。

从电子病历（EHR）中获得的RWE，支持avelumab获批

RWE用于新药或新适应症批准的第二个例子，是FDA在2017年加速批准的抗PD-L1单抗avelumab，该药品用于治疗≥12周岁的举行性转移性Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）患者。FDA首次凭据从电子病历（EHR）中获得的RWE证据支持，做出这一批准。这一批准主要基于在来自于35个癌症研究中心的88名患者的单臂2期研究中视察到的效果：客观响应率（objective response rate）为33％，持久响应率（≥6月）为86％。

图片泉源：参考资料[15]

Avelumab获得加速批准的依据，还包罗来自于iKnowMed数据库的比力历史数据。iKnowMed数据库是美国肿瘤网络（The US Oncology Network）专门针对医师的肿瘤电子病历系统。在14例转移性MCC患者，或之后泛起疾病希望接受一线化疗的患者中，对二线化疗的历史应答率为29％，没有患者的连续应答≥6月。值得注意的是，一个病例组中有14例患者，被认为能够充实用于历史行列举行比力。此外，在寻求通过iKnowMed数据库界说历史行列时，研究人员最初确定，39名潜在的转移性MCC患者，应该接受二线化疗。可是，之后开展的一项回首性图表检查效果显示，这些患者中，有11名没有转移性疾病，有4名患者到场了临床试验，这4名患者并没有单独接受尺度化疗；另外有3名患者，实际上并没有接受二线化疗。这些效果显示，在运用RWE时，存在对数据质量、有效性、可靠性和获取药量、不良作用与感兴趣效果的敏感性等详细问题的担忧。

凭据avelumab获得加速批准的上市后研究答应，要求在MCC患者中开展另一项单臂历史对照研究。这项研究需要在先前未接受过化疗的患者中举行。作者认为，这一例子显示了更广泛的担忧，是否仅仅只是存在相关的免疫疗法，就因此被用来作为证明临床均势（clinical equipoise）无效的依据？接纳历史对照存在局限，再加上在2期临床试验中经常视察到响应率过高，这些过高的响应率，在3期临床试验中，泛起未能转化为生存期获益的情况并不鲜见。因此，作者认为，有理由质疑，是否针对转移性MCC的毒性更小的新化疗药物，也会使用类似于avelumab单抗获批所依据的证据，而获得批准？固然，获批后要求的上市后研究，将不仅仅是在差别治疗方案中接纳未履历证的替代终点、具有相同次优设计的大型研究。支持批准免疫疗法所需的证据水平，不应与支持细胞毒性化学疗法所需的证据水平差别。

帕博西尼扩展适应症

第3个依据RWE获批的，是帕博西尼（palbociclib）适应症扩展。该药品最初获批的适应症，是与芬芳酶抑制剂或氟维司群联用，用于晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的女性患者治疗。2019年4月，FDA依据Flatiron、辉瑞等3个商业数据库的RWE，批准将帕博西尼适应症扩展至对相关男性患者的治疗。相关数据显示，接受帕博西尼与来曲唑联用一线治疗的37名男性患者中，中位“处方连续时间”为8.5个月，而仅接受来曲唑治疗的214名男性，相应值为4.3个月。迄今为止，尚未说明这些人群的总体生存期（OS）或无希望生存期。用于确定宁静性的RWE，来自对辉瑞全球宁静性数据库中记载的不良事件的回首，以及检索FDA不良事件陈诉系统。由于不良事件的性质和特征有限，FDA“主要依靠建设的palbociclib宁静性特征，来表征对于男性患者的宁静风险。”

依据RWE批准帕博西尼适应症的的主要理由，是男性乳腺癌患者很是稀有，难以开展大型随机化临床试验。但文章作者认为，这样的理由有所牵强。但事实上，针对晚期腺皮质癌的FIRM-ACT临床试验，以及针对晚期类胶质瘤的ALLIANCE A091105临床试验，这两种癌症在男性中的发病率划分为2~4/百万·年与0.7/百万人·年，低于男性乳腺癌的发病率1.06/10万·年。作者因此认为，对于稀有癌症，也可以开展随机化临床试验。

三生万物？

RWD和RWE在建设癌症治疗的宁静性和有效性的证据中具有重要职位。RWE有许多重要用途，尤其是在药品获批上市后，用于研究患者获得新疗法的时机，以及RCT中证明的疗效是否转化为通例治疗的有效性。文章作者认为，阻碍实时获得这些真正的真正问题并非羁系审评迟滞所致，而是陈旧、过于严格、不够务实、试验场所漫衍有限的随机化临床试验设计。RWE有助于加速批准癌症治疗新药或现有癌症治疗药物的适应症扩展，可是RWE方法面临种种风险。作者担忧，羁系审批中接纳RWE，会增加为患者提供治疗药物的真正获益带来不确定性。

患者应该实时获得新的癌症治疗方法；也应获得有力的证据，证明相关药品能够有质有量地显著改善患者生活。