《柳叶刀》新冠文章三天引15个国家数十封邮件，看看世界同行都关注什么？

3月9日，中日医院呼吸中心曹彬教授团队在《柳叶刀》揭晓关于死亡患者的危险因素预测的文章。至今仅仅三天时间，曹彬教授已经收到来自全球15个国家和地域的20余封同行来信。面临疫情，全世界各地的医生向中国的学者敞开心扉，叙述他们的难题和困惑。这其中不乏像欧洲心脏病协会高血压分会主席及宾夕法尼亚心脏病中心主任在内的多位领域内的权威专家，大家在新冠病毒与高血压人群的关系、激素使用、抗病毒药物选择、呼吸支持计谋、人工智能在影像学应用等方面揭晓自己的看法并举行咨询，曹彬教授一一给予实时回复。这些内容对于思考下一阶段COVID-19诊治方面提供了许多科学建议，现对部门邮件内容翻译整理，与海内同行分享。

COVID-19与高血压

文章显示高血压可能是COVID-19的危险因素，有许多海内外学者对COVID-19与ACE2相互作用十分关注，而且RAS系统阻断剂药物（尤其是ACE抑制剂，ACEI）在病毒熏染时可能具有有害作用（现在，这仅仅是一种推测），包罗欧洲心脏病协会高血压分会主席Giovanni de Simone教授在内的意大利、美国、德国、瑞士、保加利亚等地学者展开热烈讨论，希望相识更多高血压患者使用ACEI类或ARB类药物情况，希望举行特别深入的研究。现将与Giovanni教授讨论翻译如下。

尊敬的曹教授和陈教授：

我阅读了您昨天在《柳叶刀》上揭晓的很是重要的论文，其中有一个问题我很是关注。固然，我是被高血压相关的高风险所吸引（注：Giovanni de Simone教授是欧洲心脏病学会ESC高血压分会主席）。

鉴于近期有许多关于COVID-19与ACE2相互作用的文献报道，而且RAS系统阻断剂药物（尤其是ACE抑制剂，ACEI）在病毒熏染时可能具有有害作用（现在，这仅仅是一种推测），我认为在文章中应当对患者的配景疗法举行一些说明，这可能很是重要。凭据您的数据，高血压使病死率加倍。相识ACEI或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）在这种风险中的作用可能至关重要。我知道您掌握的病例数字可能不足以举行特别深入的研究，但这将是很名贵的线索。

作为ESC高血压分会的主席，我经常被问及由于存在这种可能的风险，高血压患者是否需要更改降压治疗方案。我的回覆通常很是审慎。在上周五ESC的网络研讨会上，我对许多问题只给出了一般性。如果您有数据可以回覆这个问题并可以分析，我将不胜感谢，因为如果您的数据证实可能存在某些风险，我可能会决议至少在ESC网站上发出警告。

不用说，如果您需要的话，我将随时为数据分析提供资助。

很是谢谢您拨冗阅读我的邮件。

期待收到您的反馈。

祝好。

Giovanni de Simone教授, MD, FESC, FAHA

欧洲心脏病学会高血压分会主席

Federico II University Hospital 内科学教授

意大利 那不勒斯

回复

尊敬的Giovanni de Simone教授：

很是谢谢您专注我们的研究。在这项研究中，我们发现死亡患者中，有48%（26/48）的死亡病人患有高血压，而在非死亡患者中，仅有23%（32/137）的患者有高血压。在单因素方差分析中，我们发现高血压的OR值是3.05（1.57-5.92）。由于COVID-19其实是一个全身性的疾病，而且我们认为病毒性熏染中毒症（Viral Sepsis）可能在这个病的病理生理历程当中起很是重要的作用，所以我们以为诸如高血压、冠心病、糖尿病这样的基础疾病在死亡患者当中多见这并不奇怪。可是对于高血压来说，我们并不知道RAAS系统在发病机理当中到底起什么作用？

关于您所体贴的问题：我们现在还没有研究抗高血压药物是否对于这些患者有什么影响。正如您所说，这个研究当中的高血压患者数目很是的有限，所以可能现在还没有特别确切的结论。至于是否需要更换高血压药物，我很歉仄，这并非我的专长，而且我现在也没有足够的数据支持或者是不支持这个做法。

我也在一直思考是否ACEI/ARB类抗高血压药物会影响ACE2（SARS-CoV-2病毒受体）的表达，进而影响到病毒熏染。我读到一篇文献[1]，其中提到服用奥美沙坦会升高尿液中ACE2的浓度，但服用依那普利或氯沙坦并没有视察到这个现象。另一篇文献说使用赖诺普利（lisinopril）和氯沙坦都市增加心肌细胞ACE2 mRNA水平升高，但团结用药时没有看到这个变化[2]。我不清楚这意味着什么，以及是否ACEI/ARB会改变肺上皮细胞ACE2 的表达。您对这个问题有什么看法吗？

[1] Furuhashi, M. et al. Am J Hypertens 28, 15-21, doi:10.1093/ajh/hpu086 (2015).

[2] Ferrario, C. M. et al. Circulation 111, 2605-2610, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461 (2005).

尊敬的曹彬教授：

谢谢您的回覆。现在对于这个新的领域，我们还没有开展临床研究。RAAS系统阻断剂肯定会降低血管紧张素II（AngII）的活性，这对于肺脏炎症来说是一件好事情。可是，过分抑制AngII会增加ACE2的活性，因为AngII原本通过AT1R激活的TNF-alfa-ACE来降解ACE2，这对于COVID-19熏染来说不是一个好消息。所以，总的来说我们认为这些药物的作用也许是中性的。固然，我们还需要临床试验来证实这个假说。

ESC的高血压分会是全球研究高血压的最大的学术组织之一，我们需要在这个问题上通过社交媒体表达我们的态度。

如果在未来，您能分享您患者的抗高血压治疗方法相关数据，我将不胜感谢。

再次谢谢您的回复。

Giovanni

COVID-19患者激素使用问题

激素的合理使用是此次COVID-19相关诊治中存在争议较大的地方，海内外均在思考激素适应人群，使用时机和疗程。此次读者来信中美国田纳西大学教授等学者对激素使用十分感兴趣。课题组对于激素使用的思考前期曾在Lancet揭晓评论文章，在我国《中华结核和呼吸杂志》也做出了《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》，激素使用需要审慎，严格掌握适应证和用量。

联合邮件讨论建议激素使用适应证：（以下4个条件需同时具备） ：（1）成人（年事≥18岁）；（2）经由PCR或血清抗体确诊COVID-19患者；（3）症状 （包罗发烧、咳嗽或其他相关熏染症状） 发生10d以内，影像学证实为肺炎且快速希望 ；（4）静息未吸氧状态下，患者血饱和度（SpO2）≤93%或呼吸急促（呼吸频率≥30次/分）或氧合指数≤300mmHg。

以下情况慎用：（1）糖尿病患者，正在接受口服药物或胰岛素治疗；（2）已知的甲泼尼龙 、氢化可的松地塞米或其他赋形剂过敏 ；（3）难治性高血压；（4）癫痫或谵妄状态；（5）青光眼；（6）已知的近3个月内运动性消化道出血；（7）已知的难以纠正的低钾血症；（8）已知继发细菌或真熏染；（9）已知的免疫抑制状态（如化疗、放疗或术后1个月内，HIV 熏染）（10 ）严重淋巴细胞减低（外周血淋巴细胞绝对值

现将与美国田纳西大学教授讨论翻译如下。

尊敬的曹彬医生：

我阅读了您在《柳叶刀》杂志上有关新型冠状病毒的文章，我很是感兴趣。

如果您能提供有关激素使用的更多的信息，我将很是谢谢。激素的种类、剂量、疗程。我明白您很是忙碌。很是谢谢您能回复。

诚挚的问候。

（作者名字隐去）

田纳西大学康健中心

呼吸、危重症与睡眠医学系

内科学教授

回复

尊敬的（作者名字隐去）医生：

久仰您的台甫！您在ARDS和脓毒症患者的激素治疗方面有许多孝敬。

我认为重症COVID-19不仅仅是肺炎，也是一种病毒性脓毒症，并发ARDS。这就是我和中华医学会呼吸病学分会的专家们一起撰写激素使用专家共识的原因。

我也附上了我们此前在《柳叶刀》杂志揭晓的有关激素使用的评论文章，供您参考。

由于我正在中国开展两项瑞德西韦临床试验，我恐怕并没有时间再开展一个激素相关的试验了。虽然激素临床试验的方案和瑞德西韦将很是类似。现在我的同事和我正在做一个关于激素使用的回首性分析。

*（作者名字隐去）教授的第二封来信中提到几个仍在举行中的临床试验效果（标注confidential），因此未便翻译分享。

COVID-19影像检查的人工智能化识别问题

韩国学者十分关注新冠肺炎患者早期影像识别，因此联合一种智能软件提供影像检查的思考，现将邮件内容与大家分享：

尊敬的曹彬教授和陈华教授：

很是谢谢您在《柳叶刀》杂志上的文章！

肺炎将增加呼吸衰竭的危险甚至于死亡。人工智能（AI）软件将会定量分析肺炎的严重水平以及CT体现。我们现在开发了一款基于神经网络的软件，我预期我们下周就能够公布这小我私家工智能的软件。我想询问您关于互助的意向，我相信我们能够互助在中国一起评估这款软件对于患者预后判断的价值。

谢谢！

（隐去作者姓名）

首尔国立医学院 首尔国立医院

放射学系副教授

回复

尊敬的（隐去作者姓名）医生：

很是谢谢您对我们的研究的关注。我认为您在AI上的研究很是有价值，我以为AI能够资助临床医生监测疾病希望以及随访。

很兴奋能和您的团队在AI在COVID-19和其它呼吸道感染病中的应用举行互助，特别是重症流感和肺炎研究。

COVID-19患者凝血问题与D-二聚体

近期公布国家诊疗方案第七版中也对于新冠患者病理举行了形貌，其中发现动脉、静脉甚至微循环均发现血栓形成，临床表征也发现重症患者D-二聚体升高，且连续升高的D-二聚体是预后不良的危险因素。加拿大、丹麦学者思考COVID-19病毒对凝血功效影响及发生血栓机制。同样许多学者发现文章的一处错误，再次一并更正，向读者表现歉意。

* 文章中D-dimer的单元写错了，应该是µg/ml（也就是mg/L）。作者已经和编辑联系勘误事宜。

现将其中两位教授讨论邮件翻译如下：

与加拿大学者的交流

尊敬的曹彬教授：

我刚阅读了您在《柳叶刀》杂志上的COVID-19研究，很是棒！我很好奇为什么在死亡患者中，D-dimer指标会升高。D-dimer和死亡之间有什么联系？D-dimer岂非不是一个凝血的指标吗？也许是在肺部形成了血栓？

另外，长达37天的排毒时间也很令人惊讶。据我所知，这对于一个呼吸道病毒来说很是长。

我在加拿大Cape Breton大学教授公共卫生和微生物学，我很想跟进这次新型冠状病毒的信息。Cape Breton大学在加拿大东海岸的Nova Scotia省。现在我们这里还没有新型冠状病毒熏染者，但我推测这知识时间问题。在加拿大的西海岸British Columbia省已经有许多病例了，Ontario省也有。

谢谢您和您的团队！

回复

尊敬的（隐去作者姓名）：

我们的假设是由于血管内皮细胞上也存在病毒受体ACE2卵白。血管内皮细胞被破坏后，会泛起全身各器官血管内凝血。大量的血凝块形成会造成循环衰竭。

与丹麦学者的交流

尊敬的曹彬教授：

针对您近期揭晓在《柳叶刀》上的文章，我想请问您D-dimer是用什么检测方法？我们通常D-dimer的单元是mg/L（FEU），所以我想确认我们的数据之间具有可比性。

谢谢！

回复

（隐去作者姓名）：

谢谢您的关注和仔细的阅读。我们使用的D-dimer检测方法是免疫比浊法。很歉仄，文章中D-dimer的单元写错了，应该是µg/ml（也就是mg/L）。我们昨天已经和编辑联系勘误事宜。

COVID-19患者其他问题

另有许多学者对呼吸支持技术选择、抗病毒药物、院内熏染防控等方面提供了很是多的讨论，也是现在重症患者治理中十分重要的内容，现以一位西班牙学者相同的邮件为例，希望给海内学者对未来的研究有一些借鉴。

与西班牙学者的交流

尊敬的曹彬教授和陈华教授：

我是西班牙马德里Rey Juan Carlos医院内科医生。正如您所知，现在西班牙有一些新型冠状病毒病例，尤其是在马德里，而且新病例数正在增加。

关于冠状病毒患者的治疗，我想问您一些问题：

1、在非ICU情况中是否可以通过无创机械通气支持患者呼吸衰竭？我的意思是，我们在重症监护室有4名插管有创通气患者，但也有些患者并不需要插管。我们想知道是否可以使用无创通气，这不会增加护士或医生熏染的风险？

2、您认为什么是接触隔离和出院的尺度？好比临床症状方面（无发烧、呼吸难题），实验室指标方面（核酸转阴），还是两者都需要？

3、您以为接触冠状病毒熏染病人时是否需要戴FFP-3口罩？普通外科口罩可以吗？

4、您认识是否可以用超声来取代CT或胸片评估肺功效不全（lung compromise）？完成检查之后，如何举行设备清洁？

5、我们正在冠状病毒肺炎患者中试用洛匹那韦/利托那韦（克力芝）治疗，我们相识到现在证据仍不富足。您对使用这个抗病毒药物有什么履历吗？

回复

尊敬的（隐去作者姓名）：

很是谢谢您对我们揭晓在《柳叶刀》杂志上的文章感兴趣。请您和您在医院中事情的同事一定保重！

1、对于无创通气，您的担忧确实很重要，需要掌握时机，如果评估患者呼吸频率快、需氧流量大、呼吸疲劳征象、脓性痰液等都是实时更换为有创通气的指征，刻不容缓。

2、出院尺度包罗：1）临床症状改善；2）一连两次核酸阴性；3）肺部影像学（X线或CT）改善；4）具有自主生活能力，或者家中有亲属可以照顾。

3、在隔离病房必须佩带FFP-3口罩。普通外科口罩可以在隔离病房外使用。注意病人并不是唯一的熏染源，需要注意可能存在无症状病毒携带者，包罗你的同事。当脱离隔离病房之后，需要始终佩带外科口罩。

4、使用超声是一个不错的主意。隔离区域的设备包罗情况外貌选择含氯消毒剂（1000mg/L）、二氧化氯（500mg/L）等消毒剂举行擦拭、喷洒或者浸泡消毒，超声探头十分特殊，能否使用酒精直接消毒需要检察使用说明书。室内空气消毒可以通过过氧化氢等消毒剂喷雾消毒。特别强调手卫生的重要性。

5、我们刚完成洛匹那韦/利托那韦（克力芝）随机对照临床试验（两组共199名患者），相关的文章正在同行评议中，最晚下周您就可以阅读了。

疫情配景

北京时间3月12日破晓，世界卫生组织宣布新型冠状病毒熏染疾病（COVID-19）已经具备大盛行特征，该疾病已经成为全球必须齐心协力应对的一次严重疫情，人人都是阻击新冠的战斗者。停止现在全球已经有114个国家/地域受到疫情影响，累计确诊病例凌驾11.5万，其中我国确诊病例80980例，死亡病例3173例，现有重症病例4257例。据预测，未来几周，全球确诊病例数、死亡人数和受疫情影响国家的数量会进一步攀升。

如何正确认识COVID-19已经成为全球医学事情者必须面临的问题，特别是我国在重症病例的治理履历可以给予外洋同行很大的借鉴。中日医院呼吸中心曹彬教授团队划分在1月24日及3月9日两次在柳叶刀杂志（Lancet）揭晓学术论著，论述COVID-19致病病原体，详细形貌了COVID-19患者临床特征，包罗影像学特点和实验室检查等，特别是3天前揭晓的关于死亡患者的危险因素预测的文章中，很是清楚的陈诉了COVID-19重症病例从发病到了局的完整链条，并展现高龄、D-二聚体升高、入院SOFA评分高等是患者预后不良危险因素。这些信息不仅对未来治疗提供了重要偏向指引，而且可以启示全球大盛行不行制止的时候，全球的临床医生如何正确应对COVID-19。

海内外学者主动的学术交流，也是我国独立自主开放包容的学术态度的体现，更是大国人文、包容、远见情怀的体现，也希望通过百家争鸣，提高峻家对于COVID-19的科学认识，「如切如磋，如琢如磨」，我国的疫情已经从隆冬步入春天，希望我国的学术也能迎来春天。

作者先容

曹彬

主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家良好青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会熏染学组副组长 等，享受国务院政府特殊津贴。国家发现专利1项。

王一民

中日医院呼吸与危重症医学科主治医师，中国医师协会呼吸分会青年委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与熏染分会青委副主委。

徐九洋

清华大学临床八年制医学博士在读，曾赴美国匹兹堡大学儿童医院举行两年访学（呼吸道病毒学），现在北京协和医院临床实习。

本文完

编辑排版：Jerry