胃癌诊疗指南，临床用药详解

胃癌全球发病及死亡人数呈上升趋势，近半数胃癌患者在中国。中国发病率和死亡率远高于全球平均水平，发病率仅次于肺癌，死亡率位列第三。凭据WHO全球癌症研究机构估算，2018年全球胃癌发病人数约为1.03百万人，占全球癌症发病人数的5.72%；死亡人数约为0.78百万人，占全球癌症死亡人数的8.19%。预计到2040年，全球胃癌发病人数将增加70.1%，死亡人数将增加74.5%。

当前中国胃癌患者生存期相对较短，预后较差。由于在中国通例性胃癌早筛尚未大规模开展，早期诊断率低，确诊时约40%的患者已生长为晚期，往往失去了最佳治疗时机。希望期胃癌纵然接受了以外科手术为主的综合治疗，5年生存率仍低于30%；根治术后复发转移率高达40%-60%。但中国早期胃癌的诊治率不凌驾10%，远低于日本的70%和韩国的50%。因此中国胃癌患者的生存期相对较短，预后更差。

一、胃癌诊疗指南

凭据CSCO及NCCN指南建议，对于约80%的HER2阴性患者而言，化疗仍是一线尺度疗法，HER2阳性患者可在化疗（不建议蒽环类）基础上联用曲妥珠单抗；其他获批靶向药物包罗二线的雷莫芦单抗（NCCN）、三线的阿帕替尼（CSCO）、三线及以上的派姆单抗（NCCN一类证据，CSCO二类证据），其他仍以紫杉醇类、氟尿嘧啶类及铂类化疗单药或多药联用为主。

CSCO/NCCN胃癌诊疗路径

非转移性胃癌——首选内镜/手术治疗

早期胃癌首选内镜治疗，包罗内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下层切除术（ESD），对于不适合内镜治疗的患者可举行开腹手术或腹腔镜手术，若术后病理证实淋逢迎阳性患者应举行术后化疗。

希望期胃癌的现在治疗尺度是 D2 手术切除团结术后辅助化疗。

对于分期较晚（临床分期III期或以上）的可切除胃癌，推荐新辅助治疗。

不行手术切除胃癌，凭据分层，建议先同步放化疗、放疗或化疗，之后如能做到完全性切除，可思量手术治疗；或接纳最佳支持治疗/对症处置惩罚，改善营养状况、缓解出血、梗阻或疼痛等症状。

晚期转移性胃癌——首选全身药物治疗，化药+ 靶向药物双管齐下

对于失去手术根治时机或复发转移的胃癌患者，现在公认应接纳以全身药物治疗为主的综合治疗，诸如迁就手术、放射治疗、射频消融、腹腔灌注及动脉介入栓塞灌注等局部治疗手段，选择恰当，也有助于延永生存期和提高生活质量。

现在胃癌药物治疗主要包罗化学药物和分子靶向药物，已经有比力充实的循证医学证据以及富厚的临床实践履历。免疫治疗药物 PD-1 单抗单药已被美国和日天职别批准晚期胃癌的三线治疗。

转移性胃癌治疗棘手，特别是二线和三线的药物选择有限，疗效欠佳，HER2 阴性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向药物。

胃癌诊疗指南——CSCO

CSCO 晚期转移性胃癌的药物治疗选择——一线治疗（100%）

CSCO 晚期转移性胃癌的药物治疗选择——二线治疗（50%）

CSCO 晚期转移性胃癌的药物治疗选择——三线治疗（不分HER2 阳性或阴性，~50%）

复发或转移性胃癌单一远处转移

单一远处转移：除胃原发灶及区域淋逢迎外的单一远处转移，并具有局部可处置惩罚性。转移部位通常包罗局部复发、腹膜转移、肝胆一远处转移、卵巢转移。对于复发或转移性胃癌单一远处转移治疗的基本计谋仍应根据复发转移性胃癌处置惩罚，可选计谋也优先推荐 MDT 讨论下的个体化决议或勉励到场临床研究。

胃癌诊疗指南——NCCN

不行切除局部希望，复发或转移性胃癌

胃癌诊疗指南——术式篇

内镜下黏膜切除术EMR（Endoscopic Mucosal Resection）是对扁平隆起性病变（早期胃肠癌、扁平腺瘤）和广基无蒂息肉经内镜下措施（注射和吸引）使病变与其固有层分散，成为假蒂息肉，然后圈套或电切的技术，将病变所在黏膜剥离而到达治疗目的的内镜下操作技术。

内镜下黏膜下层切除术ESD （Endoscopic Submucosal Dissection）是在EMR基础上生长而来， 主要针对早期消化道癌和癌前病变，切除深度可包罗粘膜全层，粘膜肌层及大部门粘膜下层。方法是在内镜粘膜下注射再使用特殊高频电刀将病变所在黏膜剥离而到达治疗目的的内镜下操作技术。

凭据手术清除淋逢迎的规模差别，胃癌根治术分为D0 、D1 、D2 、D3 、D4 。

D0：第一站淋逢迎未全部清扫的治愈性胃切除术称为根治性零级切除术；

D1：第一站淋逢迎全部清除称为D1胃癌根治切除术；

D2：第二站淋逢迎全部清除称为D2胃癌根治切除术；

D3：第三站淋逢迎全部清除称为D3胃癌根治切除术；

D4：腹主动脉旁淋逢迎也一并被清除者称之为D4胃癌根治切除术。

在D4术基础上，同时予以结扎、切断腹腔动脉干，并切除胃、胰胃及脾脏者称为Appleby手术。

当肿瘤位于胃窦和胃体下部时需举行远端胃大部切除；当肿瘤位于胃体上部和胃底贲门时需举行全胃切除，只有位于胃底和贲门的早期胃癌才可行近端胃大部切除。

对于早期胃癌，只需清扫胃周围的淋逢迎即可，即完成第一站淋逢迎清扫（D1手术）；对于希望期胃癌，除了清扫胃周围的淋逢迎，还需将一些主干血管周围的淋逢迎一并清扫，如胃左动脉、肝总动脉、脾动脉、脾门等处淋逢迎，即同时完成第一站和第二站淋逢迎清扫（D2手术）。

胃癌诊疗指南——药物篇

NCCN I 级推荐药物用法用量、价钱与疗效

CSCO I 级推荐药物用法用量、价钱与疗效

胃癌诊疗指南——陪同诊断篇

HER2 阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益。HER2 基因扩增水平的崎岖可用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益，HER2检测流程一般分为两步，若IHC检测为2+不确定，需通过FISH举行二次检测。

MSI/MMR 检测于PD-L1 检测效果并纷歧致，PD-L1 阳性率更高。

二、胃癌临床用药详解

当前海内外获批的胃癌靶向药物包罗HER2抑制剂曲妥珠单抗，VEGF/VEGFR抑制剂雷莫芦单抗、阿帕替尼，PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗，在III期临床试验中，较对照组均显著延长患者生存期，到达首要终点指标。

胃癌临床用药——传统化疗药物篇

氟尿嘧啶类药物—— 氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥/S-1

抗代谢药物。氟尿嘧啶是核糖核酸组分尿嘧啶的同类物，在细胞内转化为活性的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而滋扰DNA的合成。卡培他滨与替吉奥均为氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物使用度，能在体内转化为氟尿嘧啶。

铂类药物—— 顺铂、奥沙利铂

细胞周期非特异性药物，作用类似烷化剂，在DNA链间与链内交联形成复合物，从而滋扰DNA复制。顺铂为第一代、奥沙利铂为第三代。奥沙利铂为第一个可反抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物，耐受性更好。

紫杉醇类药物—— 紫杉醇、多西他赛

紫杉醇可诱导并促进微管卵白的聚合及装配，防止解聚，从而打破微管卵白及其二聚体之间的动态平衡状态，导致细胞在有丝破裂历程中不能正常形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止在G2期和M期，抑制细胞破裂增殖。多西他赛为半合成的紫杉醇类药物，细胞内浓度约为紫杉醇的三倍，具有更强的微管卵白联合能力。

喜树碱类药物—— 伊立替康

伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康及其及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制并抑制RNA合成，为细胞周期S期特异性抗肿瘤药物。

胃癌临床用药——激酶抑制剂类靶向药物篇

HER2 靶向药物—— 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是1998年上市的IgG1亚型人源化单抗，它联合在胞外IV结构域，其作用机理一方面包罗 抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC ），另一方面包罗抑制HER2 胞外结构域的剪切， 抑制配体非依赖的HER2 二聚化，或者介导HER2 内吞降解，进而抑制HER2下游通路。曲妥珠单抗适应症为HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。

HER2由胞外配体联合结构域，跨膜结构域和胞浆结构域组成。HER2同二聚化或者其它类型的表皮生长因子受体在被配体激活后与HER2发生异二聚化，二聚化历程导致HER2胞浆结构域的酪氨酸发生自磷酸化，进而启动一系列信号通路。由HER2激活的信号通路包罗MAPK、PI3K/Akt、γ、PKC、STAT等。其中最主要的两条通路是RAS-MAPK和PI3K-AKT。这些信号通路被激活之后，被激活的卵白因子进入到细胞核当中，启动下游的种种功效，包罗 细胞增殖 、 细胞迁移 、 细胞在组织中的侵袭 、 细胞反抗凋亡 、促进细胞周围形成血管。

曲妥珠单抗：对HER2 过表达患者，联用一线尺度化疗患者生存获得显着获益

ToGA研究：曲妥珠单抗团结化疗一线治疗HER2阳性晚期胃 / 胃食管接壤腺癌III期临床试验

效果显示，对 HER2 过表达的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗团结一线尺度化疗较对比单纯化疗，有效率提高和生存获益。多项II期临床研究评估了曲妥珠单抗团结其他化疗方案，也有较好的疗效和宁静性。一线化疗希望后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如既往未使用曲妥珠单抗，II期临床研究显示了紫杉醇团结曲妥珠单抗的疗效和宁静性。但如一线应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，海内多中心前瞻性视察性研究开端效果显示二线继续应用曲妥珠单抗团结化疗可延长 mPFS。

VEGF-VEGFR 靶向药物—— 雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼

雷莫芦单抗是一种特异性VEGFR-2抑制剂，阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D与受体的配位联合从而抑制VEGFR2的激活，进一步抑制配体诱导的人类内皮细胞增殖及迁移。2014年4月21日，FDA批准雷莫芦单抗用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病希望的晚期胃或胃食管联合部腺癌患者的治疗。此外，雷莫芦单抗还可用于非小细胞肺癌、结直肠癌及肝细胞癌的治疗。我国正在举行III期临床研究验证。

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发新药，可高度选择VEGFR-2 抑制剂，其主要作用机制是竞争性联合该受体胞内酪氨酸ATP联合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF通路信号转导，从而有效抑制肿瘤血管生成。中国国家药监局于 2014 年 10 月 17 日正式批准其用于晚期胃癌或胃食管联合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

雷莫芦单抗：总生存期及无希望生存期较最佳支持疗法均有显著提升

REGARD 研究：经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后希望的转移性胃 / 胃食管接壤腺癌III期临床试验

RAINBOW 研究：经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后希望的转移性胃 / 胃食管接壤腺癌III期临床试验

甲磺酸阿帕替尼：总生存期及无希望生存期较最佳支持疗法均有显著提升

雷莫芦单抗CYRAMZA由礼来研发，于2014年获批上市。除胃癌外，CYRAMZA还获批用于治疗转移性非小细胞肺癌、转移性结肠癌及肝细胞癌。

阿帕替尼艾坦由恒瑞医药研发，于2014年获批上市。现在仅获批用于晚期胃癌或胃食管联合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

胃癌临床用药——肿瘤免疫疗法靶向药物篇

免疫检查点抑制剂—— 纳武单抗、派姆单抗

由百时美施贵宝（BMS）开发的纳武单抗（Opdivo）与由默沙东开发的派姆单抗（Keytruda）均接纳了低ADCC活性的IgG4亚型抗体结构，作为PD-1单克隆抗体可与淋巴细胞外貌的PD-1卵白联合，抑制PD-1/PD-L1的联合反映，阻断PD-L1对淋巴细胞的免疫抑制通路，使淋巴细胞发挥正常功效，使用自身免疫机制抑制肿瘤细胞生长。

2017 年 9 月Nivolumab 在日本获批作为复发或转移性胃或胃食管联合部腺癌的三线治疗；2017 年 9 月FDA 批准 Pembrolizumab 用于 PD-L1 表达≥ 1% 的复发或转移性胃或胃食管联合部腺癌三线治疗；另外，2017 年 5 月 FDA 批准 Pembrolizumab 用于 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者的三线治疗。海内尚无胃癌适应症获批。

纳武单抗：较慰藉剂显著延长患者生存期，首次证明免疫检查点抑制剂对胃癌有效

ONO-4538-12研究：纳武单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃 / 胃食管接壤腺癌III期临床试验

纳武单抗是第一个在大型III期临床研究中证实对晚期胃癌或胃-食管联合部肿瘤有疗效的免疫检查点抑制剂，纳武单抗能显着改善患者的OS，在早期收效，而且能引起持久的临床疗效。这些数据讲明，纳武单抗可以成为多线治疗失败患者的尺度治疗方案，同样也支持纳武单抗对晚期胃癌或胃-食管联合部肿瘤更早线治疗的连续评估。

派姆单抗：单臂试验讲明在PD-L1 阳性患者中，派姆单抗体现出了预期的抗肿瘤活性且毒性可控

KEYNOTE-012：派姆单抗治疗PD-L1阳性晚期三阴乳腺癌、胃癌、膀胱上皮癌、头颈癌Ib临床单臂试验

派姆单抗：单药或与化疗联用均体现出良好的耐受性及抗肿瘤活性

KEYNOTE-059研究：派姆单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃 / 胃食管接壤腺癌II期临床行列试验

纳武单抗Opdivo由BMS研发，于2014年先后在日本、美国获批上市。美国FDA批准Opdivo用于治疗玄色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR结直肠癌、肝细胞癌。胃癌适应症现在仅在日本获批。

派姆单抗Keytruda由默沙东研发，于2014年获批上市，现在获批用于治疗玄色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、 Merkel细胞癌及肾细胞癌。

以上内容节选自：兴业证券经济与金融研究院《胃癌诊疗指南与市场格式》

陈诉公布日期：2019 年10 月21日

整理编辑：医世象 王木木