真实重现血脑屏障生理性能的芯片问世,助推大脑疾病的药物研发

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在人类大脑和血液系统之间,有一种选择性地阻止某些物质由血入脑的掩护层,叫“血脑屏障”。就好比一个审慎的看门人,站在大脑和它的循环系统之间,让好的工具进来,阻止坏的工具入侵。可是这个看门人,也阻止了治疗阿尔茨海默病或脑部肿瘤的试验药物进入大脑。

现在,由佐治亚理工学院团队领衔一项研究,已经设计出一种更深入地突破障碍的方法,目的是资助药物开发人员做到更好地让试验药物进入大脑。他们在一块芯片上造就了人类血脑屏障,比之前的芯片更真实地重现了它的生理性能。

图 | 在芯片上新的血脑屏障中,星形胶质细胞(底部)生长更自然,功效更好。它们与它们上方的上皮细胞相接触,康健的星形胶质细胞也有助于造就的其余部门更好地发挥作用。(泉源:佐治亚理工大学/Kim实验室/延世大学医学院)

这种新芯片为屏障的焦点部门,即称为星形胶质细胞的脑细胞,设计了一个康健的情况。星形胶质细胞不是神经元,而是神经元与循环系统之间的中介。星形胶质细胞与内皮细胞相互作用,配合组成血脑屏障。

但星形胶质细胞特别挑剔,这是它们成为“看门人”的重要因素,同时也对生理上精致的造就提出了挑战。这种新的芯片通过三维立体方式造就,而不是平面方式造就,从而满足了星形胶质细胞的敏感性。

三维空间让星形胶质细胞更自然地发挥作用,这改善了整个屏障模型,也让造就的内皮细胞更好地发挥作用。新的芯片为研究人员提供了比以前的屏障模型更康健的血脑屏障功效。

星形胶质细胞中的“星形”

“你需要在康健状态和体内平衡状态下,在芯片上准确地模拟一个组织。如果我们不能建设康健状态的模型,我们也就不能真正地建设疾病的模型,因为没有准确的控制措施来丈量它,”佐治亚理工学院乔治·伍德拉夫机械工程学院副教授,该研究的主要研究者 YongTae Kim 说。

图 | 星形胶质细胞(白色)与脉管系统中的内皮细胞毗连。右边,aquaporin-4 表现用于交流水以及一些营养和废物。(泉源:佐治亚理工大学/Kim 实验室/延世大学医学院)

在新的芯片中,星形胶质细胞在三维空间中看起来越发自然,出现出星形的形状。相比之下,在平面造就基中,星形胶质细胞看起来像带条纹的煎蛋。通过这种立体设置,该芯片为可靠的人类血脑屏障研究增加了可能性,但现在可供选择的方法仍然很少。

“没有任何一种动物模型能够与人类血脑屏障的庞大功效相提并论。我们需要更好的人类模型。”Kim 说。

该研究团队在近期的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上揭晓了他们的研究效果。这项研究是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的。Kim 建立了一家公司,计划在未来大量生产这种新的芯片,用于学术和潜在的药物研究。

挑剔、专横的星形胶质细胞

大脑是身体中唯一配备有星形胶质细胞的部门,它们以自己奇特的方式调治营养吸收和清除废物。

“凭据大脑的要求,星形胶质细胞与血管系统实时互助,满足大脑的需要,并打开大门,只让那一点点水和营养物质进入。”星形胶质细胞只获取大脑需要的工具,而不会让其他细胞进入。”Kim 说。

图 | 芯片上的血脑屏障与芯片上的许多器官一样小,但它为星形胶质细胞提供了许多在三维模式下展开的空间。(泉源:佐治亚理工学院/ YongTae Kim 实验室)

星形胶质细胞在细胞膜上形成一种叫做水通道卵白 -4 的卵白质结构,它与血管系统接触,让水分子收支,这也有助于清除大脑中的废物。

“在以前的芯片中,未视察到水通道卵白-4的表达。该芯片是第一个。这可能对研究阿尔茨海默病很重要,因为水通道卵白-4对清除大脑中剖析的垃圾卵白很重要。”

这项研究的配合作者之一、埃默里大学的 Allan Levey 博士是神经医学领域的知名研究人员,他对该芯片在解决暮年痴呆症方面的潜力感兴趣。另一位同样来自埃默里大学的 Tobey McDonald 博士也在研究小儿脑癌,他对这种芯片在研究潜在脑癌治疗方法方面的可能性很感兴趣。

康健的屏障

星形胶质细胞在芯片的三维造就中比在二维造就中体现出更少的由病理触发的基因,从而显示出更康健的迹象。

“二维造就的星形胶质细胞表达的LCN2水平显着高于三维造就的。当我们在三维情况下造就时,它的含量只有原来的四分之一。”

更康健的状态也使星形胶质细胞更能体现出免疫反映。

“当我们在三维情况中有意识地让星形细胞举行病理性应激处置惩罚时,我们获得了更清晰的反映。在二维中,基态已经不那么康健了,对病理压力的反映也就不那么显着了。”

纳米颗粒输送

在与药物输送相关的测试中,纳米颗粒在与内皮细胞受体联合后穿过血脑屏障,从而使这些细胞吞噬这些颗粒,然后将它们输送到自然情况下的人脑内部。这是内皮细胞与三维造就的星形胶质细胞毗连时能够更好地事情的部门原因。

“当我们抑制受体时,大多数纳米颗粒无法进入。这种测试在动物模型中不起作用,因为动物和人类之间的跨物种差异。”“这是一个例子,这种新的芯片可以让你研究人类血脑屏障的潜在药物通报,而这在动物模型中是做不到的。”

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参考:

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200210133208.htm