未来可期！褪黑素在乳腺癌治疗中的庞大潜力

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，在世界规模内其发病率排名第一，病死率居第二，严重危害女性的生命康健。乳腺癌最通例的治疗方法包罗手术、放射治疗、化疗、内排泄治疗等。其中放射治疗在乳腺癌的治疗中占有很重要的职位，约70%的乳腺癌患者在治疗的全历程中需要接受放射治疗。医学界也在不停探索让放疗效果更好的方法。

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研究讲明褪黑素受体表达的乳腺癌可能有更好的预后；

褪黑素可抑制乳腺癌细胞增殖，介导乳腺癌细胞凋亡；

褪黑素团结放疗可能提高乳腺癌细胞放射敏感性，对正常组织和危及器官有放射防护作用；

褪黑素与放疗联合有待进一步研究。

放射治疗是很重要的乳腺癌治疗手段。从1994年到2012年，乳腺癌5年相对生存率提高了9.3%，反映了已往20年来乳腺癌治疗的进步。然而，放射治疗最主要的挑战是在获得局部控制而且提高总生存期（OS）的同时，淘汰对康健组织和危及器官（OAR）的剂量。在这个方面，有一些研究发现，褪黑素也许能提高乳腺癌细胞的放射敏感度，同时掩护正常组织，淘汰伤害。

褪黑素是一种内源性激素，即N-乙酰基-5-甲氧基色胺，主要在松果体内合成，在人体重要的生理和病理历程中发挥作用，还能调治肿瘤细胞的生长。褪黑素有许多种生物活性，最常见的是其作为昼夜节律（circadian rhythms）调治剂的时相性功效（chronobiotic action）。褪黑素还具有选择性中和雌激素对乳房的作用以及阻止雄激素局部生物合成雌激素的能力。早在1978年，Cohen等人就在实验室发现褪黑素水平的降低与雌激素水平提高密切相关，我们知道，雌激素水平升高促进了乳腺癌的生长。所以，这种激素在约莫80%的乳腺癌中具有潜在的治疗获益，好比雌激素受体（ER）阳性肿瘤。

褪黑素与乳腺癌发生生长

1、乳腺癌中的褪黑素受体

褪黑素的诸多抗癌作用主要通过两种膜相关G卵白偶联受体MT1和MT2来实现。研究讲明乳腺癌组织中褪黑素受体阳性表达率显着高于癌旁乳腺组织，且与雌激素受体的表达呈负相关。有实验证实褪黑素对ER阳性的人乳腺癌细胞系MCF-7细胞有抗肿瘤作用，机制是褪黑素激活MT1受体来实现和多种G卵白的偶联。

MT1已被证明在从Luminal A型到TNBC的肿瘤组织中均有表达，而且MT1的表达相比于MT1阴性有更好的预后。一项167例三阴性乳腺癌（TNBC）的研究效果显示：MT1阴性的患者发病率显着高于阳性患者（48% vs 11%）；在TNBC患者中，MT1阳性的病例在诊断时往往分期较早、肿瘤体积较小，而MT1阴性则与高风险的疾病希望、较短的无希望生存期和疾病死亡呈显著相关性。

2、褪黑素抑制雌激素合成

雌激素通过引起氧化损伤、上调端粒酶活性等促进乳腺癌的希望，此外雌激素受体的磷酸化可以通过多种基因导致癌症的发生。有研究讲明，松果体切除或者褪黑素水平较低的动物更容易发生乳腺癌，而褪黑素治疗的动物血清雌二醇水平和雌激素受体表达均降低。

褪黑素的抑癌作用似乎主要与褪黑素影响雌激素信号通路有关，这也可能为乳腺癌治疗提供了新的靶点。褪黑素的另一作用是抑制雄激素转化为雌激素历程中最主要的酶之一——芬芳化酶的表达和活性，从而抑制雌激素的合成。

3、褪黑素抑制乳腺癌细胞增殖

临床资料以及动物研究讲明：褪黑素淘汰了实验诱导的癌症发病率，且通过多种机制对乳腺癌细胞发挥抗细胞增殖作用和细胞毒凋亡作用，显著抑制人乳腺癌细胞的生长。更深入的实验室研究发现，褪黑素的抗增殖作用与MT1受体的激活密切相关。

4、褪黑素介导乳腺癌细胞凋亡

褪黑素介导的乳腺癌细胞凋亡可分为细胞抑制和细胞毒作用。生理和药理浓度褪黑素均可抑制乳腺癌的增殖，使用药理浓度的褪黑素对乳腺癌细胞有细胞毒作用。Proietti等发现在适宜浓度下，褪黑素可以触发早期和晚期两种差别的细胞凋亡历程。

褪黑素与乳腺癌放射治疗

褪黑素可能与放射防护和放射致敏特性有关联。作为一种没有毒性的抗氧化剂，褪黑素可以反抗与放疗相关的广泛性氧化损伤。褪黑素的抗氧化特性在1991年首次被lanas等报道。之后，大量的研究发现褪黑素可以掩护正常组织和危及器官免受离子辐射的影响。研究重复强调了其抗氧化、清除自由基和反抗DNA损伤的观点。可见褪黑素具有淘汰放疗引起的不良反映并提高乳腺癌患者生活质量（QOL）的潜力。

褪黑素一个主要的优势是通过引起细胞增殖淘汰，诱导细胞周期停滞，下调到场双链断裂（DSB）DNA修复的卵白质，以及提高p53 mRNA的表达来提高人乳腺癌细胞对离子辐射敏感性的能力。放射致敏能力可以淘汰实现局部肿瘤控制的须要剂量，因此可能提高治疗窗（therapeutic window）（作者注：发生治疗效应的药物浓度规模）。

1、褪黑素对乳腺癌细胞放射敏感性的影响

褪黑素差别剂量团结放疗的反映已经在许多研究中举行了评估，褪黑素的生理浓度通常体现为最佳，药理浓度也显示出对改善治疗效果有益。研究发现，通过以下路径可以潜在改善乳腺癌细胞的放射敏感性：雌激素的调治，细胞增殖的抑制或者DNA修复的调治和细胞周期阻滞。

Alonso-González等检查了到场雌激素生物合成和双链DNA断裂修复的卵白质，以测定褪黑素是否可以增强MCF-7细胞的放射敏感性。研究使用了褪黑素的生理浓度（1nM）和药理浓度（1mM和10μM）在放疗一周前预处置惩罚MCF-7细胞（基于4、8、12Gy剂量）。单独使用放疗引起细胞增殖显着地剂量依赖性下降。在加入褪黑素治疗后发现细胞增殖进一步下降。在这种情况下，在放疗后第3天和第6天举行褪黑素臂丈量如下：0Gy为100%，4Gy为74%和53%，8Gy为64%和26%，12Gy为61%和20%。详细而言，与单独放疗相比，最佳浓度1nM的褪黑素可以更有效抑制细胞增殖。放疗（8Gy）导致细胞存活分数降低84%，有趣的是，褪黑素+放疗可以导致细胞存活分数进一步下降50%。浓度1mM的褪黑素显示对增强细胞毒性最为有效。这个发现与Hill等人2015年揭晓的一项研究一致，说明药理浓度可提供最大的细胞毒性。这些数据讲明需要明确褪黑素团结放疗降低细胞增殖的最佳剂量，这是未来研究的重要思量因素。

与单独的放疗相比，褪黑素团结放疗更有效发生细胞抑制作用，降低了细胞增殖。在这个研究领域中，抑制细胞增殖的可能与MT1受体，ERα转录乳腺癌细胞的抑制，p53的诱导，细胞周期阻滞和芬芳化酶抑制有关。另外，褪黑素可以抑制MCF-7细胞中雄激素和具有生物活性的雌激素的合成和转化。褪黑素对MCF-7细胞的抑制增殖作用可能使局部肿瘤希望淘汰。

褪黑素对MCF-7细胞有促凋亡作用。乳腺癌中的细胞凋亡被证明是由MDM2和p53介导。褪黑素1nM会降低MDM2表达，进而上调p53表达，促进p53介导的凋亡。此外，已发现MCF-7细胞中三氧化二砷（ATO）和褪黑素的组合可促使细胞凋亡、p53表达和细胞毒性协同增效，这可能会为未来提供有趣的研究领域。如果褪黑素被证明仅对肿瘤细胞具有放射增敏特性，则有可能淘汰总的放射剂量，从而给予一系列与患者相关的益处，包罗淘汰放射引起的不良反映和降低继发性恶性肿瘤的发生率。

现在，有关褪黑素与放疗团结治疗的文献十分缺乏。大多数已揭晓的研究都是在细胞系中举行，将这一领域的研究转化为人体试验很是重要。就放疗而言，在体外研究中缺乏剂量和支解，无法模拟临床乳腺癌治疗的方案。

2、褪黑素对正常乳腺组织和危及器官的放射防护特性

与放疗有关的急性和迟发不良反映限制了其治疗效果。乳腺癌放疗的急性不良反映包罗乳房疼痛/水肿，疲劳和放射性皮炎，而迟发不良反映包罗疲劳，肺纤维化，放射性肺炎，心脏疾病，皮肤改变和继发放射诱发的恶性肿瘤。这些不良反映的发生会阻碍治疗的乐成，因为这些不良反映会对患者的QOL和心理社会康健发生负面影响。

褪黑素与放疗团结治疗可淘汰一些不良反映。在放疗之前用褪黑素预处置惩罚可淘汰放疗引起的不良反映，Ben-David等强发现乳腺癌患者放射性皮炎的发生率和严重水平均降低；在啮齿动物模型中视察到放射导致的心脏疾病的发生率和严重水平降低。在另一个啮齿动物研究中，发现肺损伤有所减轻，同时还发现褪黑素可以掩护造血系统。

大量研究陈诉了褪黑素抗氧化和清除自由基的特性，可以掩护正常组织和危及器官制止放射损伤。这两大特性还能协同发挥作用，最大限度地制止放疗导致细胞损伤。

由于该研究领域的大多数已揭晓文章都是在一系列差别的细胞和动物模型中举行的，因此要完全明确褪黑素与正常细胞放射防护之间的联系，从而改善乳腺癌放疗的治疗窗，是一项挑战。至关重要的是，需要进一步的研究来试验褪黑素+放疗的团结治疗，因为这种治疗可能会对肿瘤细胞和正常细胞都发生放射防护作用，从而淘汰肿瘤细胞的杀伤并可能引起肿瘤掩护。已用其他抗氧化剂（氨磷汀，己酮可可碱，维生素E和α-生育酚）检查了该理论，研究发现这些抗氧化剂效果使两年总生存率下降。只管在某些情况下这些抗氧化剂降低了不良反映的发生率，但临床肿瘤学的首要目的是提高整体生存率。也有报道称，褪黑素可改善多形性胶质母细胞瘤患者的总生存率，提示褪黑素可能不会对总生存率发生负面影响。

褪黑素与放疗联合的最佳剂量和浓度现在尚不清楚，褪黑素给药和放疗之间的时间距离也有待进一步研究。

洋葱总结

乳腺癌发病率日益增长，综合治疗使患者生存期显着延长，但同时也带来了一些问题，不良反映不耐受、耐药后如何治疗等等。提高肿瘤细胞的放射敏感性和正常细胞的放射防护，可以降低放疗引起的不良反映发生率和严重水平，改善QOL，给患者带来一系列特异性的获益。从文献中我们可以显着看出，褪黑素对乳腺癌患者的潜在益处正在逐步实现。这项研究的进一步生长可以支持：褪黑素可以作为有用的治疗药物，与现有的治疗方法相联合，好比放疗。虽然已经举行了研究阐明褪黑素在体外和体内模型中对细胞辐射反映的影响，但褪黑素+放疗团结治疗乳腺癌的研究仍然很少。褪黑素+放疗在患者中的作用尚未获得充实研究。因此褪黑素在乳腺癌治疗中的强大治疗潜力值得进一步研究。

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