《新英格兰医学杂志》：RCT的魔力与RWE的神话

▎药明康德内容团队编辑

近年来，随机化临床试验规模（randomize clinical trial，RCT）的不停扩大，导致成本高企。但风险较大的稀有不良反映，却经常逃过随机化临床试验的“高眼”。随着真实世界证据（real world evidence, RWE）越来越受到关注，能够笼罩大量患者的视察性研究，有可能发现稀有不良反映。近年来，不停泛起用视察性研究替代随机化临床试验的声音，这样的解决方案，是否可行？应该如何消除随机化临床试验所面临的障碍？

使用大型电子患者数据库的视察性试验，近年来不停受到业界关注，甚至有不少人士提出，实验以视察性研究，替代随机化临床试验的想法。今年1月底，新上任的FDA局长Stephen Hahn医生，在对FDA全体职员的讲话中，明确提出，在有效使用和集成患者级数据或真实证据，例如电子康健记载、临床试验、医学研究和患者挂号等方面，大有可为。克日，来自于牛津大学Nuffield人口康健系（Nuffield Department of Population Health，Oxford University）的Rory Collins教授和同事，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发文，提出了对解决随机化临床试验不足的看法。

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视察性研究：有长有短

通过随机化临床试验，并不容易发现风险较大的稀有不良反映。例如，与阿司匹林相关的瑞氏综合征（Reye’s syndrome），或与他汀类药物相关的横纹肌溶解。这类稀有不良反映难以发现的原因，并不能简朴地归因于偏倚。对于已投入广泛运用的药物，通过能够笼罩大量患者的视察性研究，有可能发现稀有不良反映。视察性研究有望弥补随机化临床试验的不足；同时，可以作为新疗法和现有疗法有效性和宁静性的真实世界证据泉源。

一些显着的了局指标，容易视察到。例如，通过胰岛素治疗控制糖尿病酮症酸中毒，或通过化疗迅速缩小肿瘤。然而，在预期不能以其它方式获得容易视察到的了局的情况下，非随机化临床视察，也可能足以检测出显着的有益效果。

可是，由于视察性研究存在固有的潜在偏倚，如果所关注的治疗效果实际上为零，或只有中等水平（即接纳相关药物与不接纳相关药物相比，了局指标发生率的差异小于两倍），那么，这类视察性研究，通常得不到理想的可信度。在这样的情况下，如果只凭借大型视察性研究的效果做出判断，可能会泛起具有统计学意义，但并不存在因果关系的了局指标的误导性联系；或者，会在治疗确实具有临床重要作用的情况下，错误地将其归结为无效。取而代之的是，通常需要举行适当规模的随机化、设立对照的试验，以确保对治疗的任何中等水平的获益或危害，开展足够可靠的评价，做到正确地指导患者治疗（参见表1）。

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如果所评价的因素存在的差异，只是不完全，或基础不存在差异，在经由调整后的分析中，无法加以充实思量。因此，即便在接受相关治疗的患者与未接受同样治疗的患者之间，对所有已知差异举行调整后，种种了局指标与特定治疗的关联，在统计学上仍然显著。使得这些调整后的相关，仍可能泛起残余混杂（residual confounding）。这里的残余混杂（residual confounding），属于盛行病学的观点。指那些只管已经由统计学调整的混杂因素，由于存在丈量误差，丈量有误的相关部门混杂发生的效应，仍然会歪曲用药与了局指标的真实联系；或者，存在未知的未被调整的潜在混杂，导致对真实效应的扭曲。建模研究讲明，视察性研究中的潜在偏差可能足够大，足以导致错误的结论，即治疗会带来获益或造成损害，但并不存在针对偏差确定性，能够举行调整的一系列统计谋略。这些效果，与相关综述的效果一致。这些比力视察性研究的治疗效果预计与随机试验预计的综述讲明，一些相同干预措施的效果相似；但也有许多干预措施的效果，存在重大差异。

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对所有丹麦人口举行的数据库分析，说明晰这种差异。相关分析效果讲明，即便在未举行他汀类药物治疗的患者中，对已知的潜在混杂因素举行了统计学调整，在仅接受他汀类药物治疗的患者中，因癌症死亡的相对风险，比没有接受他汀类药物治疗的患者低15％（95％置信区间，13-18%之间）。同样，在其它的一些非随机研究中，使用他汀类药物治疗，与癌症发生率降低相关。例如，在一项这类研究中，结肠癌发生率，约莫是未服用他汀类药物患者中发生率的一半。相反，在对一项涉及凌驾10，000例癌症的随机试验的个体患者数据举行的荟萃分析中，岂论是使用他汀类药物治疗平均达5年（视察性研究的用药时间更长），无论是整体还是在特定的试验场所，并没有明确证据显示，他汀类药物对癌症发生率，或癌症死亡率发生影响。在随机试验中，视察到他汀类药物对心血管死亡率有益的显著证据，但与此效果相反，在丹麦开展的相关研究中，由于心血管原因导致的死亡发生率，服用他汀类药物的患者，比未服用他汀类药物的患者高峻约四分之一。原因可能是，由于风险增加，使得临床医生倾向于为患者开具他汀类药物处方。经由种种统计学调整后，只管死亡的增加率有所降低，可是，上述的荟萃研究，仍无法检测出因服用他汀类药物，能够导致心血管风险降低。

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随机化试验:魔力不减

随机化试验的“魔力”在于，可以确保在已知和未知风险因素情况下（岂论相关风险因素是否需要经由评价），使患者分组保持平衡。因此，随机化关系到康健产出的多种风险。然后，对于随机分组到治疗组中的患者，与未接受治疗的患者，通过确定了局，从而获得对试验治疗效果的无偏倚评价效果。对于主观性了局指标，例如症状或情绪等，通常需要通过遮盖治疗分配来保证相关治疗效果的可信度；而在使用临床数据库的视察性研究中，这样的方式，是不行能的。对入组相关的随机化试验的所有患者的连续随访（即便其中一些患者停止了入组的相关治疗），也维持随机化发生的相似比力（即便在随机组之间，不遵守指定治疗的患者的特征有所差别）。因此，治疗意愿随机试验比力效果讲明，各治疗组之间了局发生率的差异，可以归因于所评估的治疗的因果关系。使用统计学磨练，讲明该差异并非是由于偶然因素所导致，同时，制止太过依赖强调所选试验或试验亚组效果的数据。

在推广相关随机试验的效果时，不假设所研究的患者群体代表所有患者；而是假设，在差别情况下，所研究的治疗，对每种特定了局的比例效果应相似。除非有充实的理由，才气够另作假设。因此，通过应用可靠的随机证据，可以获得对一种治疗的绝对获益和危害的有效预计。原因在于，在特定人群中举行的视察性研究中，对每个相关效果的独立比例效应，与这些效果的绝对发生率成比例。例如，对闭塞性血管事件高危患者的二级预防计谋的随机试验的信息，可有效地为评价一级预防在低风险人群中的效果提供信息。

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解决方案：因势利导

使用非随机视察性研究来评估治疗效果，部门原因来自于开展随机试验的成本和庞大性。在已往25年中，为了提高试验到场者的宁静性和效果的可靠性，治理临床的规则和相关的权要机构，均大幅增加。强调遵守规则，而不是遵循随机试验所依据的科学原理，大大增加了试验的庞大性和成本。可是，太过地关注遵守规则（部门原因，是对这些规则过分解读，加剧这种情况），而不是专注于作为随机试验基础的科学原理，并纷歧定能够提高试验质量和患者宁静性，但肯定会增加庞大性。医药行业越来越多地通过条约研究组织（CRO）行业开展临床试验。与此同时，接受行业资助试验的学术研究人员，一直呈下降趋势。在很大水平上，之前的创新互助同伴关系模式，已被新兴的学术研究组织行业的服务条约模式所取代。

此外，药物开发偏向已经改变，可能对公共卫生发生倒霉影响。例如，在已往10年中，美国10种最脱销药品的销售额增长了2.5倍，但这些药品所针对的患者群体却下降了7.5倍。这一趋势，也反映在现在开展大型随机试验中。如果要探测到对于常见病症的重要增量作用，会导致成本高企。因此，对于不太常见的病症，转向寻求通过规模较小的试验，发现作用较大的疗法。同时有证据讲明，对入组临床试验者的资质尺度，做了更为严格的划定；为了限制成本，还缩短了试验时间；这两个因素都降低了有效性和宁静性证据的普遍性和可靠性。然而，在已往25年中，针对随机化试验的权要肩负越来越多，以不行靠的非随机数据库分析替代随机化，并非妥当的解决方案。相反，在规模适当的随机化试验中，应该消除不须要的障碍，可靠地评估治疗的有效性和宁静性（参见表2）。

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这种不停增加的权要肩负的结果之一，使得招募到场试验患者的难度越来越大。甚至有时，在多个国家、地域的数百个临床试验场所，都只能招聘到少量的患者。作为一种更好的选择，通过使用电子病向来确认大量具有资质的患者，有助于大幅淘汰临床试验场所数，降低成本，提高试验质量。例如，英国在全国规模内，使用对医院记载的检索，有效地识别确定和招募切合条件的患者，开展一系列胆固醇修饰药物的随机化试验。在瑞典的心脏病患者挂号中，开展的几项研究，现在已经在欧洲推广。不适当的限制或患者资质尺度，会使得收集和验证及格信息成本高昂，耗时多。制止这些不适当的尺度，有助于患者招募；这种方法，另有助于确保将随机试验的效果，推广到更为广泛的相关患者人群。

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现行羁系目标，更多地支持成本不菲但相对无效的试验监查计谋，例如原始文件检查与频繁的现场巡查，由研究资助方、审计员和羁系机构检查员实施。可是，不应将重点放在事后发现问题方面。事后纠正这些问题，通常为时已晚。而是应该在试验设计中，建设防止重大偏差的系统。例如，使用交互式电子病例-陈诉表，不仅有助于确保收集所有必须的数据（不会遗漏项目，并可以在需要时，搜寻分外数据）；还可以提高所收罗的数据的一致性，增强对临床试验方案的遵守。例如，通过内置的资质检查，并在需要接纳特定措施，例如实验室宁静性测定时，自动提示。此外，通过实时电子数据传输，可有效地集中监控对患者的宁静性和临床试验场所绩效，快速提供反馈，有助于提高绩效。

通过与集中式记载系统的链接，可用于增强对种种类型了局指标的检测，不仅限于试验的治疗阶段，从恒久来看，可以对治疗举行更完整的评估。随机分组之间比力的可靠性，通常不会由于对所记载的了局指标的判断（adjudication），而获得实质性的提高（通常涉及耗时的数据收集）。因此，通常可以直接基于记载系统，对针对相关了局的试验治疗效果做出评价。在一项服用他汀类药物治疗的试验中，凭据电子病历系统的回首性确定的了局的随机化比力，与凭据试验治疗期间记载判断的了局指标的随机化比力，并没有实质性差异。此外，在延长随访期内，凭据电子病历系统的随机化比力，显示出更多的益处。技术进步，例如，智能手机支持的生活质量、情绪和认知的评估，以及使用数字传感器监控身体性能措施，使得评价更为广泛的了局指标成为可能。