对癌症的明白更进一步！最大规模癌症基因组研究宣布

原文作者：Marcin Cieslik &Arul M. Chinnaiyan

一项大型国际互助项目对38个癌症组织的2600多个肿瘤标本举行了全方位研究，对癌症的遗传基础提出了大量新看法。

自2001年首次完成人类基因组测序以来，对肿瘤举行全面基因组表征就成了癌症研究人员的主要目的。自那时起，测序技术和分析工具不停进步，推动了该领域的快速生长。《自然》2月6日揭晓的6篇论文中1-6，全基因组泛癌分析（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes，PCAWG）同盟出现了迄今最全面也最庞大的癌症基因组荟萃分析。之前的分析主要聚焦癌症基因组中的卵白质编码区域，而PCAWG分析的是整个基因组。每篇文章都偏重于癌症遗传学一个重要方面，综合起来看，这6篇文章对于全面掌握癌症的遗传庞大性具有重要意义。

在详细先容每项研究之前，必须要指出的是，PCAWG背后依赖的是大量的数据和庞大的组织框架。整个项目依托四大洲的科学家组成的跨学科团队，一共涉及744个学术机构。为了在开展漫衍式研究的同时掩护患者数据，科学家必须克服技术上、执法上和伦理上的重重阻碍。研究人员一共分为16个事情组，每个组专注于癌症基因组学的一个方面，例如，有的组评估突变重复率，有的组推断肿瘤的演化。

同盟一共对38种差别肿瘤举行了整合分析，对2658个全癌基因组举行了测序（图1），同时还对来自同一个体的相应非癌细胞样本举行了测序。此外，研究人员还分析了1188个肿瘤转录组——即肿瘤中RNA转录本的序列和富厚度。

图1 | 全球性抗癌研究。全基因组泛癌分析（PCAWG）同盟由来自四大洲（蓝色）的癌症研究人员组成。同盟对38种肿瘤的2658个全癌基因组举行了测序和分析。这项事情涉及的大量数据需要动用庞大的云盘算。同盟揭晓的6篇论文1-6划分偏重差别方面。（自然揭晓的作品对于揭晓舆图中涉及的统领权争议持中立态度。）

这些互助涉及广泛的质量控制，协调数据处置惩罚，以及对检测突变的差别盘算流程举行大规模、系统性的实验验证。多个盘算算法和流程必须同步使用和对比。这就需要几百TB的数据，这些数据漫衍在多个数据中心，可能需要百万小时的处置惩罚时间——而云盘算极大缓解了这些问题。显然，PCAWG同盟的互助作为一个极佳的规范，证明晰云盘算在促进国际互助，推进数据麋集型领域生长方面的关键作用。

第一篇论文1对PCAWG数据集的广度和深度举行了概述。同盟陈诉称，平均而言，每个癌症基因组携带4-5个驱动突变，这为癌细胞提供了选择优势。在被分析的肿瘤中，只有5%的肿瘤找不到任何驱动突变。相比之下，许多肿瘤都存在染色体重排（17.8％的肿瘤）和染色体碎裂（22.3％的肿瘤），这两个基因组灾难的典型体现会导致基因组发生重大的结构性变化。

其他5篇论文则从数据集的差别角度切入。在第2篇论文中，Rheinbay等人2判定了非编码DNA中的驱动基因。这项事情很是具有挑战性，因为检测非编码区中的突变比编码区中的突变要难过多，更不要说评估其重复率了。只管如此，作者还是通过仔细建模、清除伪影，系统地判定出了非编码驱动突变。

作者的效果对之前报道的非编码驱动突变提出了质疑，如长链非编码RNA NEAT1和MALAT1。此外，作者也展现了新的驱动突变，好比在关键肿瘤抑制基因TP53非编码区重复泛起的一个突变。他们还发现端粒酶基因TERT的非编码区中存在频繁发生的突变，这些突变会导致端粒酶异常高表达（从而促进肿瘤细胞不受控地破裂）。这一发现印证了之前的一项泛癌研究的效果：希望期（转移性）肿瘤中的端粒酶突变率较高（12％）7。只管这项研究并未直接清除其他非编码驱动突变的存在，但至少可以说明这类突变并不常见。

在第3和第4篇论文中，Alexandrov等人3和Li等人4主要关注被称为“特征”（signature）的基因组异常。差别的历程，如DNA修复机制存在缺陷或袒露于情况诱变剂，都市导致这种特征性的DNA变异。想要进一步提炼已知的突变特征，挖掘新的特征，就需要很是大的基因组数据集。值得称道的是，Alexandrov等人和Li等人共判定出97个特征。在这些新发现的特征中，不仅包罗通例的单核苷酸特征，还包罗与多核苷酸变异以及DNA小片段插入或缺失相关的特征。

不仅如此，Li和同事还是最早发现涉及结构变异（structural variant，SV）的可复制特征的研究团队之一，这里的结构变异是指大块基因组的重排。由于结构变异的多样性和庞大性，识别这类特征比识别突变特征要难过多。

通过对突变举行分组，研究人员一共判定出16个结构变异特征，展现了缺失和相互倒位这两个结构变异之间的推断性机制联系等其他关系（最后一个特征涉及DNA片段偏向的反转）。研究人员还对这16个特征在癌症中的作用提出了新看法。分析显示，特定DNA修复基因中的突变与一些癌症特征有关。好比，同盟发现，基因CDK12的突变与DNA串联重复有关；DNA修复酶MBD4的截短变异体会与涉及CpG位点这一DNA序列的突变特征同时泛起。总而言之，这些新发现的特征为我们明白癌症生长机制以及诱变袒露在此历程中的作用奠基了基础。

1976年8，科学家首次提出，癌症的生长遵循一种演化的历程。自那以后，研究人员从随机突变和自然选择的角度来形貌癌症演化的特征。如果癌细胞携带的突变具有高适应性，这类细胞就会迅速繁殖，成为细胞群中数量最多的细胞克隆。这种现象称为克隆清除（clonal sweep），会在肿瘤生恒久间的重复发生。随着时间推移对同一个肿瘤的多个区域举行测序，是研究癌症演化的最有效方式；但研究人员也可以通过单次活检对演化历程举行重建——Gerstung等人5在第5篇论文中便接纳了这一方法。

作者在这里引入了“分子时间”的观点，对克隆和亚克隆突变举行分类。他们推断，仅存在于一部门肿瘤细胞中的亚克隆突变，应该是在癌症演化的后期才泛起的。对于所有肿瘤细胞中都存在的克隆突变，作者凭据突变发生在克隆的拷贝数增益（一个基因或染色体区域的拷贝数增加）之前或之后，将克隆突变分为早期或晚期。研究人员将多种肿瘤的演化数据汇总，从而确定了一些常见的突变轨迹，好比APC-KRAS-TP539就是大肠癌中典型的突变发生顺序9。

Gerstung等人的研究发现，某种癌症中最常见的驱动突变，其泛起时间往往也最早。同样，如果拷贝数增益在某种癌症中重复发生，其发生时间也较早。举例来说，在透明细胞肾癌中，5号染色体局部的拷贝数增益很常见，且多在肾癌生长早期就泛起了。相反，全基因组复制在这类肾癌中的发生时间较晚。最后，研究人员发现，至少在40％的肿瘤中，突变特征会随时间变化。这些变化意味着，随着疾病希望，情况袒露的作用逐渐削弱，而DNA修复缺陷的泛起频率和严重水平逐渐增加。总而言之，该小组的研究效果讲明，驱动突变可以发生在癌症确诊的好几年前，这对疾病早发现以及生物标志物的开发都具有重要意义。

在最后一篇论文中，PCAWG转录组焦点小组和他们的同事6分析了1188个肿瘤的转录组及全基因组测序数据，建设了DNA变异与RNA变异的功效联系。小组发现数百个单核苷酸DNA突变与四周基因的表达之间存在关联。然而，更大的拷贝数变异才是促使癌细胞中基因表达变化的主要因素。此外，突变还与转录本的结构变化有关，例如在非编码区（内含子）内形成新的卵白质编码区（外显子）。

研究人员还形貌了“桥式融合”（bridged fusion）的发生频率。桥式融合是指两个基因由于第三个DNA片段的插入而发生融合的现象。最终，在分析的1188个样本中，虽然87个在DNA水平上没有驱动变异，但每个样本中都发现了RNA水平的改变。总之，从这些效果可以看出，将RNA和DNA测序效果举行整合分析，对癌症研究具有重要作用10。

PCAWG数据集的公然性和高质量，将会带来新一轮的生物学看法，推动方法学的生长。将其与其他功效性基因组数据集相整合，如探测基因组的3D架构，势必也会拓展我们对遗传学异常的原因及结果的认知。

当前研究最大的局限性在于，缺乏有关患者治疗及了局的临床数据。这些数据能资助研究人员发现可预测临床效果的遗传学变化。幸运的是，一个名为国际癌症基因组同盟-加速基因组肿瘤学研究（ICGC-ARGO）的项目正在举行中，该项目将为10万多名癌症患者构建这样的资源库。

PCAWG搜集了千万科学家的气力，配合完成了这个使命。这些互助的恒久影响不仅来自今天揭晓的研究效果，还未来自全球研究人员的通力协作，来自各成员之间的知识交流。

参考文献：

1.ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium.Nature578, 82–93 (2020).

2.Rheinbay, E.et al.Nature578, 102–111 (2020).

3.Alexandrov, L. B.et al.Nature578, 94–101 (2020).

4.Li, Y.et al.Nature578, 112–121 (2020).

5.Gerstung, M.et al.Nature578, 122–128 (2020).

6.PCAWG Transcriptome Core Groupet al.Nature578, 129–136 (2020).

7.Priestley, P.et al.Nature575, 210–216 (2019).

8.Nowell, P. C.Science194, 23–28 (1976).

9.Fearon, E. R. & Vogelstein, B.Cell61, 759–767 (1990).

10.Robinson, D. R.et al.Nature548, 297–303 (2017).

原文以Global genomics project unravels cancer’s complexity at unprecedented scale为标题揭晓在2020年2月5日的《自然》新闻与看法上

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Nature|doi:10.1038/d41586-020-00213-2

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