基因，决议了你容易得哮喘？深度揭秘哮喘的遗传密码，谜底让人意外

挑战疾病：哮喘遗传与个体诊疗

哮喘是一种在基因-情况的相互作用下发生生长的异质性疾病——这种界说，就算是专业人士看来也是无聊得很，但说起它的体现——

是不是你们一家到了换季时都几多有些“敏感”？

是不是爸爸流鼻涕、妈妈皮肤痒、小孩儿发哮喘？

是不是经常听到“他爸爸小时候哮喘，所以他现在也哮喘”？

简直是这样，哮喘和遗传和情况都密切相关，而说起遗传我们就不得不聊聊哮喘的易感基因了！

一、双管齐下：哮喘易感基因怎么找

哮喘一方面受到变应原、刺激性气体、运动等情况因素的影响，但另一方面遗传因素也极大地影响了个体对于哮喘的易感性——哮喘的遗传度到达 36%~79%，64.5% 的哮喘患者的家里人也在为喷嚏、鼻涕、气喘而烦恼，爸妈得了哮喘，你 45.5% 逃不掉！

基因，决议了你容易得哮喘。

而想要找到哮喘的易感基因，主要有两种方法：候选基因和定位克隆。

候选基因是指从一些人们已经相识其功效的基因中，挑选出可能与哮喘有关的部门基因，假设其与哮喘有关，比力哮喘患者与正凡人之间等位基因和基因频率之间的差异。

换句话说，我们先推测一些“嫌疑人”，然后再看看它是不是真的“犯罪”了。通过这一方法，人们已经筛选出了 100 多个哮喘易感基因。

定位克隆是以家系或者易感人群为基础，通过 DNA 分子标志、全基因组扫描、连锁分析等步骤逐渐锁定易感基因的位置。

这相当于直接“大海捞针”，从所有的基因里挑出那些哮喘易感基因。得益于全基因组关联研究 (GWAS) 等方法进步，近年来已经确定了多个哮喘易感基因的漫衍位点。

同时，这两种方法不光能双管齐下、各司其职，往往还能团结应用，通过定位候选克隆的方法更快地找到哮喘这一庞大的多基因遗传性疾病的易感基因，为阐明疾病发病机制和更好的诊疗打下基础。

二、眼前一黑：易感基因居然那么多

哮喘是一种多基因遗传性疾病，那么到底有几多易感基因让人容易得哮喘呢？

谜底是许多、许多、许多……多到人们还没来得及完全搞清楚。

凭据 2006 年 Ober 和 Hoffjan 关于哮喘和变应性疾病的文献综述，在 492 篇文献中总共提及了 118 个哮喘及变应性疾病的易感基因，其中在 10 个以上独立样本中获得重复的基因有 10 个；

而 2008 年 Vercelli 揭晓在 Nature Reviews Immunology 上的综述中提及的哮喘及变应性疾病相关的易感基因已经多到令人眼花缭乱。

图片泉源：腾讯医典

随着 2007 年第一篇使用了 GWAS 方法研究哮喘易感基因的文献揭晓于 Nature，哮喘易感基因的研究进入了一个新的时代，到了 2015 年，仅 GWAS 方法报道的哮喘易感基因就已经凌驾 1000 个。

不外，这一研究方法虽然能筛选出大量疾病相关的新基因、新通路，但却无法见告人们这些基因在哮喘发生生长中所起到的作用。

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只管有那么多基因被认为和哮喘发病有关系，但基因引发哮喘发病的详细机制依然不十分清楚。

人们将通过候选基因筛选发现的哮喘易感基因三组：第一组与触发免疫应答、Th 细胞分化相关；第二组与 Th2 细胞分化和功效作用相关；第三组则与上皮细胞及其排泄的许多细胞因子相关。

而通过定位克隆方法发现的哮喘易感基因的功效则不完全清楚，想要相识 GWAS 方法筛选出的哮喘易感基因更是一大挑战。

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三、精挑细选：说说六个基因与哮喘

“他爸爸小时候哮喘，所以他现在也哮喘。”——虽然现在对于哮喘的遗传学研究另有许多不足，但也早已不再是生活履历水平的推测了。

现在，有一批哮喘易感基因研究较多，人们不光从多小我私家群中验证了其与哮喘的相关性，还开端探索了其与哮喘相关的功效机制，如 ORMDL3、ADAM33、ADRB2 等。

而在中国人群中，则有荟萃分析认为 ADAM33、FCER1B、RANTES、TNF、ACE、ADRB2、IL-4R 和 IL-13 可以被认为是中国人群的哮喘易感基因。

于是，联合关联性与功效机制，1000 多个基因中有六个基因脱颖而出，让我们来看看有哪些！

1、ORMDL3：GWAS 的里程碑

ORMDL3 基因作为世界上第一个通过 GWAS 方法被发现的哮喘易感基因，自 2007 年被发现以来一直是研究的热点之一，其与哮喘的精密联系在外洋多个研究中均获得了验证，在中国也有两个相关的研究重复出这一效果。

现在认为这一基因与非炎症情况下的气道反映性增加和气道重塑增加相关，体现为气管平滑肌数量增加及纤维化。

这一基因的变异可能导致人的气道对外界刺激变得“敏感”，自然更容易发生哮喘。

虽然尚未泛起干预这一机制的药物，但作为迄今与哮喘关联最精密的基因之一，不失为一个很好的药物靶点。

2、ADAM33：气道功效会改变ADAM33

基因在全世界凌驾 33 小我私家群中的研究均讲明其与哮喘的关系精密，有证据讲明其许多变异均是哮喘的危险因素，在亚洲人群中甚至另有许多奇特的哮喘相关变异，在西欧及拉尤物群中未获得阳性效果，这一发现在中国的多个研究中也获得验证。

ADAM33 属于锌指依赖性金属卵白酶基因超家族，其名称让人云里雾里，其功效也不甚清楚。

不外，由于其在气管平滑肌、上皮、成纤维细胞中的高表达，并能促进血管生成、刺激细胞增殖，因此人们推测其在气道重塑中发挥重要作用。

同时，情况因素也能影响这一基因的甲基化等表观遗传变化，也就是说，情况因素能够影响到这一基因的表达。

因此，研究情况-基因的相互作用，可能是揭秘这一基因与哮喘关系的突破口。

3、ADRB2：药物效应要看它

在哮喘易感基因的研究中，ADRB2 基因获得阳性效果的文献到达 40 篇以上，其中也包罗一些针对中国人群的研究。

ADRB2 基因的变异与哮喘严重水平、支气管扩张水平及药物的治疗反映相关。

其某些变异能够下调气管 β2 肾上腺素能受体的数量，从而影响到支气管舒张剂的疗效，而某些变异又能使患者对于氨茶碱及 β2 肾上腺素能受体激动剂（如沙丁胺醇、特布他林等）的治疗反映良好。

4、IL4、IL4RA、IL13：哮喘三姐妹

IL4、IL4RA 编码的白介素 4 在哮喘相关的 Th1/Th2 失衡免疫紊乱中起着重要作用，有许多文献报道其与哮喘、血清 IgE 水平增高、肥大细胞增多、肺功效下降等相关，中国人群中也可见到相关报道。

IL13 基因与哮喘的严重发作相关，与白三烯调治剂的治疗效应也有关系，可能是该类药物疗效的靶点。

这组基因经常协同研究，发现基因-基因之间有许多相互作用，配合提高了个体对于哮喘的易感性。

这些易感基因与哮喘的发病、加重、缓解、治疗效应等均有关系，也许未来我们提起哮喘的时候，将不再是给出一句干巴巴的界说，也不仅仅语焉不详地称其为庞大的多基因疾病，而是能够清楚地从基因水平对其作出诊断，并以此为基础选择最为适宜的预防、控制、治疗方案。

四、挑战疾病：哮喘遗传与个体诊疗

哮喘作为一种情况-基因配合作用引起的多基因遗传病具有显著的异质性，实验效果相互矛盾的现象也并不鲜见。

然而，哮喘基因研究的意义不言而喻，对哮喘“遗传密码”的探索或能阐明哮喘的发生生长的详细途径；

筛选易感人群举行早期干预、早期诊断，降低哮喘发病率；

确定遗传因素导致药物反映的差异，为临床用药提供指导，推动个体化治疗，以致为新药的开发提供灵感。

只管现在哮喘遗传研究的希望并不十分迅速，远远没有到达已经“揭秘”的水平，但随着各种研究手段的进步，基因-基因、基因-情况关系的探索，相信未来我们可以最终“揭秘”哮喘的“遗传密码”！

*本文内容为康健知识科普，不能作为详细的诊疗建议使用，亦不能替代执业医师面诊，仅供参考。

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