从稀有病到常见病，基因疗法要怎么走

▎药明康德/报道

“当人们无法选择自己的未来时，就会珍惜自己选择已往的权利”。然而对于许多一出生便患有遗传病的患者来说，他们无法选择已往，也难以逃脱未来的病痛折磨。

而汹涌而来的基因疗法浪潮，为传统治疗手段无法触及的疾病带来了厘革性的治疗选择。

当地时间2020年1月14日，在药明康德全球论坛上，著名生物医药行业媒体Endpoints的首创人John Carroll先生与两位基因疗法的全球首脑James Wilson教授和山田忠孝（Tadataka ‘Tachi’ Yamada）博士就如何打造更为宁静有效的基因疗法，以及未来的模式创新展开了深入探讨。

要宁静还是要效率？

站在基因疗法发作的临界点上，几位专家在专题讨论的开头回首了当下基因疗法的挑战，而James Wilson教授绝不犹豫地强调，最为关键的挑战是“宁静性”。

这和他的小我私家履历息息相关。早在30多年前，就曾掀起一股基因疗法热，也有数百项基因疗法进入到了临床实验中。根据科学家们的努力设想，使用病毒将功效正常的基因带入人体细胞，可以弥补有缺陷的基因，从而治愈遗传疾病。然而，在1999年，当一名18岁的男孩在临床试验中意外死亡，基因治疗领域的研究和投资马上陷入停滞。主持那项试验的正是James Wilson教授。

“最初的挑战在于腺病毒带来的免疫反映。这些病毒将基因送入细胞的效率很高，但会带来很是严重，限制剂量的免疫反映，” James Wilson教授说道：“我在世纪之交时决议，专注于建设一个以宁静性为基础的平台，再努力提高其效率，而不是先效率再宁静。”

随着人们对病毒学明白的不停加深，James Wilson教授的研究偏向转移到了另一个叫作腺相关病毒载体（AAV）的平台。现在的大多数人相信是AAV很是宁静，不会导致人类疾病。基于这些病毒所构建的重组AAV载体，为科学家提供了用于基因治疗的重要工具。

▲James Wilson教授

然而在已往几十年里，为了提高基因疗法的效率，诸多公司正在不停提高AAV病毒载体的剂量水平。原本为了宁静性而开发出的AAV载体，却在基因疗法蓬勃生长的新时代，袒露出了新的宁静隐患。

山田忠孝博士同样认为在基因疗法的诸多挑战中，宁静性是重中之重。此外，他也指出在基因疗法的生产与制造上，还存在着许多技术上的问题。而过高的订价，很容易让基因疗法不具有可连续性。这在稀有遗传病的治疗上尤其如此。

从稀有病到常见病，基因疗法要怎么走

不行否认的是，在稀有病领域，基因疗法正开始让越来越多原本无药可医的患者受益。以Leber’s先天性黑矇症为例，这是一种在新生儿出生一年内就发病的稀有遗传病，婴儿的眼光不会追随悬挂晃动着的玩偶，对耀眼的光源却绝不避让；而逐步地，患者会陷入永久失明。基因疗法的治疗计谋十分有效：“把病毒载体放到视网膜的一小块区域，就有一些基因发生转移，” James Wilson教授先容，“很是妙的是，在这种疾病当中，当你纠正了（有缺陷的）基因，失明的患者就可以重见灼烁。”

基于现有的乐成案例，James Wilson教授认为“选择合适的疾病，和研发新技术同等重要”。而在稀有遗传疾病之外，在2019年，James Wilson教授与山田忠孝博士等人团结建立了Passage Bio公司，开发单基因导致的神经系统疾病。这包罗了导致婴儿死亡的GM1神经节苷脂病和针对成年人的额颞叶痴呆。

作为投资人的山田博士认为，专注于纠正单基因疾病是基因疗法从实验室光临床的正确起点。而展望未来，山田博士相信基因疗法的应用远不止于此，“当我们谈论CRISPR在体内基因编辑，实际上就是要用到基因疗法。”在稀有遗传病以外，更多的常见疾病类型也将有基因疗法的用武之地。

而作为行业内的知名生物技术分析师，主持人John Carroll先生同样认为，始于稀有病的基因疗法，未来将会进入更广泛的领域，譬如“可以在心血管疾病等中，可以在患者人数众多的盛行病中大显身手”。

▲John Carroll先生

现有技术与模式有待创新

为了完全释放基因疗法的潜力，现有的技术与模式另有待创新。在继续优化递送基因的载体外，要让基因疗法给患者带来更持久的疗效，另有诸多挑战。基因连续表达就是其中一个问题。以向肝脏递送基因为例，“我们把基因带入了细胞，基因也乐成留了下来，可是，肝细胞可以让基因失活。” James Wilson教授提到。因此，基础研究需要弄清楚为什么肝脏能让基因失活，然后去阻止这一表观遗传学历程的发生。

在James Wilson教授看来，像这类递送之外的限制一旦得以突破，不仅可以让病毒载体的剂量降低为1/100，提高疗法宁静性，更可以扩宽基因疗法的应用，为治疗例如杜氏肌营养不良（DMD）等更多疾病带来更清晰的门路。两位嘉宾都相信，这一突破有望在两年内发生。

除了突破技术上的层层阻碍，其他方面的模式创新也将为基因疗法带来机缘。

在山田忠孝博士看来，“临床试验的设计是基因疗法正在挑战的一个重要问题”。传统医疗手段的临床试验需要大量的志愿者数据作为基础，但对于稀有遗传疾病，尤其是新生儿就发病的疾病，不仅很难在短时间内招募到足够的患者到场试验，而且很难设置慰藉剂对照组。“我无法想象如何招募家长让患儿到场（慰藉剂对照组）。”他说到。

“在缺少对照的情况下，建设疾病的自然史很是重要。有了这一配景，可以让我们明白疗法的有效应答是什么样的，”山田忠孝博士增补说道：“我认为，临床试验的设计还得以一种或许连羁系者都还没想到的新方式举行探索。”

▲山田忠孝博士

对此，John Carroll先生认为临床试验的设计，同样需要羁系层面的到场。稀有病疗法的开发者需要制定差别的方式，并确保他们充实相识患者的需求。

固然，对于任何一种治疗手段，研发的成本不行忽视。在工业界拥有数十年履历的山田忠孝博士认为，与开发成本往往高达10亿美元、20亿美元的传统药物相比，基因疗法的开发成本要远低于像糖尿病这样的药物。传统药物研发需准确相识药物分子的作用机制及靶标，这一历程有时漫长且耗资庞大，而基因疗法仅涉及目的基因的修复，目的越发明确，因而所需负担的风险也要低许多。

“在开发成本及风险均较低的情况下，制定合理的付费规则就成为必须思量的问题。”山田博士提到。整个付费模式的创新，是这个行业在未来基因疗法走向寻常黎民家时需要思量的。

结语

正如这场讨论的主持人John Carroll先生所言，基因疗法领域是“一个真正爆炸性的领域”，其生长正在为许多疾病提供令人兴奋的治疗时机。我们期待，在医药工业差别成员的协作努力下，这一新的治疗模式会逾越现有的障碍，发挥全部治疗潜力。

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