科学家新发现：“废品RNA”可调控心血管疾病，康健长寿有望？

亚利桑那大学——神经科学与认知科学

今天要先容的这项研究，初期看起来和抗衰老绝不相干，实际上却引出了一种崭新的“续命”思路。

在传统看法中，RNA的作用是被翻译成特定的卵白质进而行使特定的职能，但也有一些叫做作长非编码（lncRNA）的RNA不编码任何卵白质，因此在恒久以来被称为 “废品RNA”[1]。但以哈佛大学为首的国际科研团队在近期研究中发现，有一种名为Snhg12的lncRNA与动脉粥样硬化和细胞衰老有着密切的联系。

这一令人惊喜的发现于2020年2月19日揭晓在顶级期刊《Science Translational Medicine》上。

一. 研究历程

实验发现，Snhg12主要表达在内皮细胞中，使用基因手段削弱其在小鼠动脉内膜中的表达会提升粥样硬化病灶的形成，而过表达Snhg12则能有效缓解病灶，说明这种lncRNA在动脉粥样硬化中饰演的角色远比想象中重要。由于RNA通常需要与其他卵白质互动才气发生作用，识别Snhg12的搭档卵白质便成了研究的下一个目的。

左：抑制Snhg12导致病灶面积增大。右：注射Snhg12显著降低病灶面积。

研究人员首先在体外实验中发现，有一种DNA依赖性卵白激酶（DNA-PK）与Snhg12的联合率极高，便将它认定为主要候选人。后续活体实验中，发现对患有动脉粥样硬化的小鼠注射Snhg12会显著回升其DNA-PK水平。同时，升高DNA-PK的纯度也会大幅度提升Snhg12的表达。这种远超其他候选的高度相关性使研究人员确认DNA-PK既是Snhg12的搭档卵白质。

卵白质印迹法（Western Blot）显示注射Snhg12能恢复小鼠的DNA-PK水平。

USF-2：上游刺激因子2。

为了进一步探索Snhg12和DNA-PK与动脉粥样硬化的作用关系，研究人员划分削弱了小鼠中Snhg12和DNA-PK的表达，发现对任何一方的削弱都市引发DNA损伤的提升。DNA损伤可能造成动脉内皮细胞稳态失衡，影响血管壁对胆固醇交通的调控，最终导致动脉粥样硬化。大量后续试验印证了这一假说，而且讲明Snhg12可以经由DNA-PK修复DNA损伤进而预防DNA损伤积累。

抑制Snhg12导致斑块坏死提升，加剧病情。

这一意外发现把这项研究和抗衰老联系了起来。细胞衰老的一个重要标识就是DNA损伤累积引起的基因组不稳定[3]。而DNA-PK的作用就是识别DNA损伤并举行修复，防止损伤的积累，预防衰老[4]。思量到Snhg12对DNA-PK的调控作用，研究人员连忙意识到了Snhg12与内皮细胞衰老间的潜在关系。

接下来一系列的数据显示，小鼠细胞中衰老标识p16和p21（两种CDKs抑制因子，会扰乱细胞周期。他们的表达水平会在衰老历程中显著升高，因此被视为重要的衰老标识）的表达会随着对Snhg12的抑制而提升。同时，过表达Snhg12能有效降低小鼠和人类动脉内皮细胞中的另一种衰老标识（衰老相关的β半乳糖苷酶）水平。说明Snhg12引发的DNA修复机制对细胞衰老具有调控作用。

抑制Snhg12提升细胞衰老标识p16和p21的表达。

强化Snhg12表达显著降低细胞衰老标识betagal水平。

Snhg12还能通过另一套机制影响内皮细胞的衰老：线粒体应激。DNA损伤修复需要极高的能量投入，因此会加速线粒体对NAD+的消耗，增加NADH的生产，最终引发线粒体应激，导致细胞衰老。实验显示，对Snhg12的抑制会降内皮细胞低线粒体中NAD+/NADH的比例，而这种变化可以被供应NAD+的前体所逆转。这一效果再次印证了缺乏Shng12会导致DNA损伤的增加，而且表示这种损伤累积会引发诸如线粒体应激等多种衰老相关的症状。遗憾的是，Snhg12对衰老的这种调控作用是否存在于其他细胞类型中仍然有待考证。

二. 研究小结

在这项研究中，一度被认为是“废品RNA”的长非编码RNA实际上是动脉粥样硬化和血管衰老的重要调控者。通过恢复Snhg12的表达来限制DNA损伤累积或许将会成为一种全新的血管和衰老症状疗法。

更重要的是，虽然非编码RNA不能被翻译为卵白质，但作为一种在进化的选择下依然被多种物种保留的基因元素，我们有理由认为它在生物体内实际饰演着重要的角色。现在回Snhg12的发现也再次强调了这一理论。随着对这种奇特RNA的明白的深入，新兴的RNA疗法也将获得更好的生长，为更多疾病和衰老提供更宁静有效的干预计谋。

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