最新论文：人工智能筛选出4种药物，可能对新冠肺炎有效

翻译 ：PharmLink华平 来自：蒲公英

2020年2月2日，Rxiv预印本在线公布一则文章，研究者通过药物-靶向相互作用深入学习模式，预测可能作用于2019-nCoV的市售抗病毒药物。

署名作者单元划分为韩国Deargen 公司、美国埃默里大学 (Emory University) 和韩国檀国大学 (Dankook University)。

新型冠状病毒（2019-nCoV）的熏染正在迅速伸张，而且世界规模内的发病率正在增加。由于缺乏有效的2019-nCoV治疗方案，中国正在测试种种治疗计谋，包罗重新使用已上市药物。

在此配景下，在这项研究中研究人员使用了经由训练的、基于深度学习的药物-靶向相互作用模型，称为分子转换-药物靶向相互作用（Molecule Transformer-Drug Target Interaction, MT-DTI），以筛选可能对2019-nCoV病毒卵白有效的市售药物。

研究效果讲明，阿扎那韦(atazanavir)是最为理想的化合物，这是一种抗逆转录病毒药物，用于治疗和预防人类免疫缺陷病毒（HIV），其对2019-nCoV 3C样卵白酶的抑制活性Kd值为94.94 nM。其次是依法韦仑(efavirenz)（Kd值为199.17 nM）、利托那韦(ritonavir)（Kd值为204.05 nM）和dolutegravir（Kd值为336.91 nM）。

表1：药物靶向相互作用（DTI）预测效果

在 K d

图：阿扎那韦（Atazanavir）

以商品名Reyataz等出售，是一种用于治疗和预防HIV / AIDS的抗逆转录病毒药物

图：依法韦仑（efavirenz）

依法韦仑的商品名为Sustiva 或Stocrin

图：利托那韦ritonavir

商品名为Norvir，是一种抗反转录病毒药物，和其他药物配合治疗艾滋病。

图：Dolutegravir

以Tivicay品牌出售，是一种抗逆转录病毒药物，与其他药物一起用于治疗艾滋病。

老药新用

冠状病毒（Coronaviruses, CoV）是一类正义单链RNA病毒，可以导致鸟类、哺乳动物和人类熏染。该家族中最为污名昭著的是，急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）。在已往的二十年中，这两种病毒已熏染了全球10,000多人。不幸的是，这两种病毒熏染都有着高死亡率（SARS-CoV为9.6％，MERS-3 CoV 4.4％），这讲明在疫情发作初期就迫切需要有效治疗，以防止扩散。

可是，现在的药物开发应用系统，需要经由数年时间，才气将新开发的药物推向市场。最近全球正面临着与上一次疫情相类似的情况——新型冠状病毒（2019-nCoV）引起的肺炎，立刻对患者尽快使用有效药物的计谋是有须要的。作者表现，现在解决此问题的唯一方法是，筛选市售药物以反抗病原体，实现“老药新用”（drug-repurposing）。

研究者筛选了FDA批准的抗病毒的药物，这些药物靶向于病毒卵白，且 Kd值小于1,000 nM。本研究中使用的相关氨基酸序列，泉源于美国国家中心生物技术信息（NCBI）数据库2019-nCoV全基因组序列（NC_045512.2）。

基于人工智能（AI）的架构

作者表现，必须使用基于人工智能（AI）的架构，才气准确预测药物-靶向相互作用（drug-target interactions, DTI）。这是因为在分子间有着大量庞大的信息，例如疏水相互作用、离子相互作用、氢分子之间的键合和/或范德华力。之前，研究者已经开发了基于学习的药物-靶向相互作用预测模型，称为分子转换-药物靶向相互作用（MT-DTI）。

在这项研究中，研究者应用了预先训练的MT-DTI模型，来预测市售抗病毒药物是否可能会作用与2019-nCoV的病毒组分，例如卵白酶、RNA依赖性RNA聚合酶和/或解旋酶。由于该模型使用了简化的分子输入行输入系统（simplified molecular-input line-entry system ，SMILES）字符串和氨基酸序列，它们都是一维字符串输入，可以快速应用于3D晶体结构未确认的靶卵白，例如2019-nCoV病毒的卵白质。研究者表现，筛选的抗病毒药物清单可能会潜在地阻止2019-nCoV的复制周期，希望可以对这些AI候的选药物举行研究，以开发出针对2019-nCoV有效的药物。

使用联合亲和力值预测药物-靶向相互作用

研究者使用分子转换-药物靶向相互作用（MT-DTI）预测市售抗病毒药物和靶卵白之间的联合亲和力值。作者表现，自然语言处置惩罚（natural language processing ，NLP）基于转换器双向编码表征（Bidirectional Encoder Representations from Transformers，BERT）框架，是该模型的焦点算法，在种种药物靶向交互数据集中均具有良好的性能和可靠的效果，这些数据集通过“化学语言” SMILES对约10亿种化合物举行预训练。

为了训练模型，对于药品通用靶向（Drug Target Common ，DTC）数据库和BindingDB数据库，举行了手动整理和合并。通过基于一致性得分的平均算法，对三种功效值 Ki 、 Kd和IC50 举行了整合，使Pearson相关性得分凌驾0.9。由于BindingDB数据库包罗了广泛的物种和目的卵白质，MT-DTI模型具有预测抗病毒药物与2019-nCoV卵白相互作用的能力。

总体而言，研究者建议，在建设2019-nCoV的有效治疗计谋时，应思量使用MT-DTI模型确定的抗病毒药物。在许多情况下，DTI预测模型可作为重新调整药物用途，以开发现有药物的新颖用途的工具。但在本研究中，应用DTI预测模型，可能对控制意外的、快速流传的疫情（如SARS-CoV，MERS-CoV和2019-nCoV）有用，直到更好的治疗措施能够被开发出来。研究者希望该预测效果，可以为中国和其他区域确定2019-nCoV熏染的实验疗法提供支持并有所资助。

原文：

Predicting commercially available antiviral drugs that may act on the novel coronavirus (2019-nCoV), Wuhan, China through a drug-target interaction deep learning model

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929547v1