免疫疗法重大突破！术前团结治疗，对结肠癌有效率达73％

新辅助免疫疗法：术前免疫疗法、及团结疗法对结肠癌患者是有效的

最近，在一项创新性的NICHE的II期临床陈诉中，荷兰癌症研究所发现患有结肠癌但没有远处转移的患者，在接受手术治疗前，可以通过短期的免疫治疗来获益，这可以使肿瘤在很短的时间内大幅缩小或被清除。患者自身的免疫细胞会清除掉癌细胞。在患有结肠癌微卫星不稳定（MSI）亚型的患者中，所有的患者都从免疫治疗中受益，而在患有结肠癌微卫星稳定亚型（MSS）的患者中，有四分之一的患者受益。相关效果与临床数据揭晓在Nature Medicine期刊上[footnoteRef:1]。[1: Myriam Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0805-8.]

手术前使用免疫疗法被称为新辅助免疫疗法（neoadjuvant immunotherapy），目的在于防止肿瘤复发或转移，而且对于较大的肿瘤来说，这可以有效大幅缩小或清除肿瘤，控制肿瘤的巨细，更利于举行外科手术。其主要的机制是在肿瘤被移除之前让免疫系统熟悉所有的肿瘤变异，提前激活免疫系统，从而让免疫系统能够更快更有效地做出免疫应答反映。结肠癌是仅次于玄色素瘤的第二种癌症类型。在这项新的肿瘤研究中，这些研究人员在结肠癌中显示了新辅助免疫疗法的效果。新辅助免疫疗法对其他类型肿瘤的研究仍在举行中[footnoteRef:2]。[2: Myriam Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0805-8.]

NICHE研究召集了罹患这两种结肠癌亚型患者到场了临床研究与数据统计。其中一半患有结肠癌MSI亚型，结肠癌MSI亚型意味着肿瘤很是容易发生突变，从而导致数百种突变泛起。在所有非转移性结肠癌患者中，15%的患者为结肠癌MSI亚型。免疫治疗对结肠癌MSI亚型患者都是十分有效的。Chalabi表现，到场数据统计与临床调研的患者的免疫治疗反映率很好。然而，所有到场的患者都告竣临床治愈了，这情况是前所未有的。我们是不敢奢望新辅助免疫疗法能有这么好的治疗效果。[footnoteRef:3] [3: Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer. Netherlands Cancer Institute. https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html]

这些结肠癌MSI亚型患者在手术治疗前一个月接受第一次的静脉注射免疫治疗药物。在这一个多月时间里，大部门的肿瘤已经完全或险些完全清除了。可以通过CT成像清楚地看到原本肿瘤所在的位置，但在患者接受免疫治疗以后，患者自身的免疫细胞被激活与强化，影像显示，患者体内的免疫细胞已经将癌细胞清除了。之前的科研陈诉同样讲明，免疫治疗对晚期转移性结肠癌MSI亚型有效。这有一个很好的科学解释：肿瘤中的新突变越多，它的非自我性就越强，这会导致免疫系统发生反映。

在NICHE研究与临床数据统统计中，其余一半到场临床研究与数据统计的患者均为结肠癌MSS亚型。这种结肠癌亚型对免疫治疗的反映并欠好。令人受惊的是，在这组结肠癌MSS亚型患者中有四分之一的患者竟然能有良好的反映。思量到有85%的非转移性结肠癌患都患有这种亚型的结肠癌，这是一个充满希望的效果。[footnoteRef:4] [4: Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer. Netherlands Cancer Institute. https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html]

新辅助免疫治疗研究的一个重要的附加优势是，它们使得免疫治疗对已切除的癌变组织的准确效果可以凭据患者的详细情况来确定。

从这个意义上说，随着实验室研究和临床实践变得越发一体化，新辅助免疫治疗也正在为癌症研究带来一场革命。像NICHE这样开创性的新辅助免疫治疗药物研究也对肿瘤外科医生的研究事情发生了重大影响。

另外，Mlencnik表现，联合免疫治疗，微卫星不稳定性在结直肠癌预测有良好的预后。然而，微卫星不稳定性、肿瘤浸润免疫细胞、免疫评分及其对患者生存的影响之间的机制的详细关系仍有待阐明。研究者们发现与患者微卫星不稳定状态相关的突变模式、染色体不稳定和基因表达存在显著差异。在微卫星不稳定(MSI)肿瘤和一组微卫星稳定(MSS)肿瘤中均有显著的免疫基因表达。多变量分析显示，通过免疫评分评估免疫治疗可以提供一个强有力的肿瘤复发指标。

[footnoteRef:5] [5: Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, Maby P, Angelova M, Tougeron D, Church SE, Lafontaine L, Fischer M, Fredriksen T et al. Integrative Analyses of Colorectal Cancer Show Immunoscore Is a Stronger Predictor of Patient Survival Than Microsatellite Instability. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.025.]

此外，临床前的研究陈诉讲明新辅助免疫疗法与增强生存率和抗原特异T细胞反映有关。临床数据讲明，团结免疫治疗的整体反映率高达73%，病理完全缓解率达45%；单药疗法的整体反映率与病理完全缓解率均为25%。

免疫应答反映的相关关系被确定，讲明应答者对两种治疗均有较高的淋巴浸润，而应答者对单药治疗有较多的克隆性和多样性T细胞浸润。[footnoteRef:6] [6: Rodabe N. Amaria, Sangeetha M. Reddy, Hussein A. Tawbi, Michael A. Davies, Merrick I. Ross Isabella C. Glitza et al. Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade in High-Risk Resectable Melanoma. NCBI]

有研究陈诉，免疫疗法与新辅助免疫疗法可以在转移性癌症中介导强效的肿瘤消退[footnoteRef:7][footnoteRef:8]。前面提到的淋巴浸润与T细胞浸润表现，癌症免疫治疗可以有效地控制与杀伤癌细胞。[7: Grupp S.A., Kalos M., Barrett D., Aplenc R., Porter D.L., Rheingold S.R., Teachey D.T., Chew A., Hauck B., Wright J.F. et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1509-1518.] [8: Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A.. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nat. Rev. Immunol.2012; 12:269-281]

诸多临床陈诉阐明，癌症免疫治疗，岂论是单单只用免疫疗法，还是免疫疗法配合其他疗法，都能获得良好的疗效。特别是免疫疗法团结其他的疗法，可以最大化消除癌细胞，提高患者的反映率，与延长患者的5年生存率。所以说，在举行其他疗法前，使用免疫疗法，提高患者自身免疫力，这对后期治疗与预后利益多多。

算过一笔账，即即是癌症患者在医疗体系内，自费的部门也会到达30-100万不等，日本免疫疗法的用度与医保自费的水平相差不多。越早介入免疫治疗，对经济与身体的肩负将会更小，手段的庞大水平也将降低。

参考资料：

(3)(4) Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer. Netherlands Cancer Institute. https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html

(5) Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, Maby P, Angelova M, Tougeron D, Church SE, Lafontaine L, Fischer M, Fredriksen T et al. Integrative Analyses of Colorectal Cancer Show Immunoscore Is a Stronger Predictor of Patient Survival Than Microsatellite Instability. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.025.

(6) Rodabe N. Amaria, Sangeetha M. Reddy, Hussein A. Tawbi, Michael A. Davies, Merrick I. Ross Isabella C. Glitza et al. Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade in High-Risk Resectable Melanoma. NCBI

(7) Grupp S.A., Kalos M., Barrett D., Aplenc R., Porter D.L., Rheingold S.R., Teachey D.T., Chew A., Hauck B., Wright J.F. et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1509-1518.

(8) Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A.. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nat. Rev. Immunol.2012; 12:269-281