多发性骨髓瘤合并COVID

研究显示，癌症患者和癌症幸存者是COVID-19的重要高危人群，免疫系统受损的人患COVID-19的风险也在增加。部门患者在疾病生长历程中因炎症风暴的发生而泛起病情的急剧加重，并发急性呼吸拮据、多器官功效衰竭等严重并发症，预后不良，死亡率较高。

多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种造血系统恶性肿瘤，其特征在于骨髓微情况中浆细胞的恶性增殖，导致差别水平贫血、骨痛、肾损伤、高钙血症。

MM早期发病机制仍不完全明确，但众多研究显示从意义未明单克隆球卵白血症 ( monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS) 到冒烟型骨髓瘤( smoldering myeloma，SMM) 、MM、复发/难治 MM 的生长历程中与免疫稳态的破坏和免疫功效的缺陷有关。这些免疫缺陷与 MM 典型症状的泛起和化疗耐药等方面中起到至关重要的作用。

既往研究讲明，COVID-19重症病例显示出过分的免疫反映和强烈的细胞因子风暴，其中可能包罗高水平的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GSF）和白介素6（IL-6）。近期，来自中国的研究人员报道了多发性骨髓瘤患者首例获得乐成治疗的COVID-19病例，该患者使用了人源化抗IL-6受体抗体tocilizumab治疗（在美国是标签外使用）。这个奇特的病例陈诉在线揭晓在美国血液学会杂志《血液希望》（Blood Advances）上。

2020年2月1日，一名在中国武汉事情的60岁男子在没有发烧和咳嗽的情况下泛起胸闷，盘算机断层扫描（CT）成像显示胸膜下间隙存在多个玻璃液混浊和肺内薄壁的充气气腔，立刻入院治疗。天天接受400 mg的莫西沙星IV，连续3天，同时收集拭子标本并通过实时逆转录酶-聚合酶链反映举行检测。3天后收到SARS-CoV-2熏染的阳性效果。随后患者口服200mg umifenovir（Arbidol）片剂，天天3次，用于抗病毒治疗。

该名患者有症状性多发性骨髓瘤史，于2015年被确诊，接受了由硼替佐米、沙利度胺和地塞米松组成的两个周期的诱导化疗，其症状完全消失。之后，他接受了沙利度胺维持治疗。

入院第8天的胸部CT成像显示，第一次扫描后仍存在双侧多个毛玻璃混浊，实验室检查显示血清IL-6水平较高。入院第9天，通过静脉注射一次8 mg / kg托珠单抗（tocilizumab）。入院第12天，患者的胸闷症状消失了。“在给予托珠单抗后，IL-6水平在接下来的10天中逐渐降低（从121.59 pg / mL降至20.81 pg / mL），然后迅速升高至峰值（317.38 pg / mL），然后又降至低水平（117.10 pg/ mL）。作者写道，IL-6水平瞬时反弹至峰值并不意味着COVID-19复发：相反，这可能归因于T细胞恢复正常功效。

入院的第19天，患者胸部CT扫描显示，磨玻璃片混浊的规模已显着淘汰，并被宣布治愈出院。研究人员称，该患者没有MM症状，相关实验室检查效果均在正常规模内。

这个病例是第一个证明托珠单抗可有效治疗MM合并COVID-19且具有显着的临床恢复的案例；可是，还需要随机对照试验来确定托珠单抗的宁静性和有效性。

IL-6是一种有效的炎性细胞因子，到场急性期反映、B细胞向浆细胞的成熟和巨噬细胞分化等多种生理功效。IL-6被认为是MM的增殖促进因子，在MM骨髓微情况中存在过表达。MM 微情况中IL-6主要由骨髓基质细胞发生，通过旁排泄的方式介导骨髓瘤的生长。也有一部门IL-6为骨髓瘤细胞发生，通过自排泄的方式发挥功效。MM可驱动巨噬细胞抑制因子，通过c－myc调治骨髓基质细胞泉源的IL-6排泄。

IL-6促进CD4 + T细胞Th2分化，诱导Th2 细胞因子(如IL-4和IL-5)的发生，抑制Th1极化及Th1免疫应答作用。CD45等信号转导子和转录激活因子3的异常激活到场通过IL-6受体的信号转导。这种作用已被证明可抑制人类多种癌症中的炎症反映与先天免疫、适应性免疫应答之间的免疫串扰。IL-6是体内树突细胞 dendritic cell，DC) 分化的有效调治剂，可以阻断DC成熟和抑制DC功效。阻断IL-6信号在 1991 年头就已经生长成为MM的治疗方法。

托珠单抗原是应用于枢纽炎的药物，国家卫生康健委公布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，其中一大调整增加了托珠单抗用于治疗双肺广泛病变者及重型患者，这是卫健委首次将免疫治疗作为重症、危重症病例的治疗手段，方案指出，“对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6（白介素6）水平升高者，可试用托珠单抗治疗”。

“托珠单抗+通例治疗”的治疗方案，是针对新型冠状病毒熏染致重症肺炎炎症风暴可能的关键机制。现有临床数据提示，该治疗方案可通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，改善患者预后。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出，对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗。首次剂量 4-8mg/kg，推荐剂量为400mg、0. 9%生理盐水稀释至100ml，输注时间大于1小时；首次用药疗效不佳者，可在12小时后追加 应用一次（剂量同前），累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不凌驾800mgo注意过敏反映，有结核等运动性熏染者禁用。

为了应对COVID-19大盛行，许多主要的癌症中心已经实施了相关政策，例如对所有患者、员工和提供者举行COVID-19症状和历史筛查，最大水平地淘汰随访和收治，培训员工使用小我私家防护设备，到场远程医疗和WebEx集会，提供COVID-19热线和响应团队并限制员工出差。

参考文献

[1] First case of COVID-19 in a patientwith multiple myeloma successfully treated with tocilizumab. Blood Adv (2020) 4(7): 1307–1310.

[2] Cancer Prevalence Among COVID-19 Patients May Be Higher Than PreviouslyReported. https://www.medscape.com/viewarticle/928628

[3] 多发性骨髓瘤免疫紊乱的研究希望.《现代肿瘤医学》 2020 年 05 月 第 28 卷第 09 期

[4] 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》