前沿最热点：人工智能＋微生物组，真能预测死亡和癌症？

编者按：

人工智能（AI）是当前研究领域的热点。然而，最近越来越多的研究者开始实验将 AI 应用于另一个热门领域——微生物组研究。

由于微生物组数据的庞大性和庞大性，研究人员在剖析微生物组数据的时候面临着庞大的挑战。而 AI 为研究人员提供了一种分析微生物组数据的新工具，借助 AI 或能资助我们获得更多微生物组与宿主康健之间的联系。

那么最近都有哪些使用 AI 推动微生物组生长的研究呢？今天，我们配合关注 AI 是如何在微生物组领域发挥作用的。

AI+微生物组

微生物组发生的测序数据十分庞大，每一个来自人类的微生物样本可能都包罗了高达 10,000 个物种的碎片数据。已往几年，人类肠道微生物组基因集不停扩充，研究人员发现了一批又一批微生物新基因。

虽然数据的增加意味更多的信息，可是要从如此庞大的数据中提取并挖掘有用的信息，无疑是一个庞大的挑战。

实际上，如果把这些海量数听说成一个“重大的盘算挑战”可能太轻描淡写了。当你拥有上万个物种的 DNA 数据时，你究竟要从那里开始呢？怎样做才气找到最重要、最关键的信息呢？是否会遗漏什么线索呢？

为相识决这个盘算挑战，许多研究人员将眼光投向了 AI。人工智能能够资助我们更好地相识这些数据背后的生物学秘密。好比个性化营养初创公司 Viome 就正在使用独占的 AI 算法分析肠道微生物组数据，为用户提出更合理的饮食建议。

（关于 Viome 公司的更多信息，《肠道工业》曾报道过：肠道菌群+人工智能，这家公司杀出一条血路！）

那么，究竟都有哪些研究人员在使用 AI 分析微生物组数据呢？都做出了什么新效果呢？

微生物组预测年事

大量证据讲明，人类肠道微生物组随着年事不停变化，甚至可能会影响成年人的衰老。可是肠道微生物组和其它部位的微生物组与年事之间的相关水平差异，以及是否可以通过微生物组样本预测人的年事尚不清楚。

近期，南昌大学徐振江和加州大学圣地亚哥分校的 Rob Kinght 团队配合阐明晰这一问题1。研究人员使用机械学习的方法对皮肤、口腔和肠道三种差别泉源的人类微生物组数据举行分析，以预测年事。

《热心肠日报》对该研究也做过报道：

南昌大学徐振江等：微生物组或可预测人的实际年事

mSystems

[IF:6.519]

联合公然数据，用随机森林模型，评价粪便、唾液及皮肤（手和前额）样本微生物组预测成年人年事的能力； 皮肤微生物组可提供最佳的年事预测(mean±SD为3.8±0.45年，口腔和肠道微生物组年事预测mean±SD划分为4.5± 0.14和11.5 ±0.12年)； 多个行列研究均讲明肠道微生物组与实际年事有关； 手微生物组年事预测模型可应用到前额微生物组年事预测，反之亦然； 与暮年人富集的细菌相比，年轻人富集的细菌，品貌更高，且在多个群体中普遍存在。

Human Skin, Oral, and Gut Microbiomes Predict Chronological Age

02-12, doi: 10.1128/mSystems.00630-19

详细地，研究小组从 18 到 90 岁的受试者中收集了近 9,000 个微生物组样本，并使用这些数据对随机森林回归模型举行优化、训练和测试，获得了微生物组与年事之间的关系。

研究讲明，在三种泉源的微生物组中，皮肤微生物组预测年事的准确性最高，其次是口腔，最后是肠道微生物。

研究人员认为皮肤微生物之所以最为准确可能是由于年事的增长，皮肤生理履历了显着的变化，好比皮肤含水量淘汰，皮肤变得越发干燥。

徐振江教授表现：“将微生物与年事相关联的新能力可能有助于我们进一步研究微生物在衰老历程以及和年事相关的疾病中所起的作用，而且或许能够资助我们更好地测试针对微生物组的潜在治疗性干预措施。”

该研究由 IBM Research AI 资助，对该研究的效果，IBM 人工智能康健生活计划项目的卖力人 Ho-Cheol Kim 表现：“研究效果的准确性讲明了应用人工智能技术或能更好地相识人类微生物组。”

然而，微生物组的预测气力可能不至于此，1 月 22 日，Science揭晓文章特别关注了两篇通过微生物预测疾病和死亡的预印文章2。

肠杆菌是人类肠道中生活的多种微生物之一。图片泉源：KTSDESIGN

Science：微生物组预测死亡？

这两项最新的研究发现，我们肠道中的微生物可以比基因越发准确地展现某些疾病，而且甚至可以预见未来 15 年内面临死亡的风险。

关于该Science新闻，《热心肠日报》也做过报道：

Science 新闻：肠道微生物预测你在 15 年内死亡的可能性

Science

[IF:41.037]

近期两份预印陈诉显示，肠道微生物或可比人体自身基因更能准确预估人死于15年内的可能性； 肠道菌群基因组区分人体康健和疾病的能力比人体自身基因高20%，预测结肠癌的能力比人体自身基因高50%； 芬兰数千人长达15年的跟踪观察显示，粪便中肠杆菌门（如大肠杆菌和沙门氏菌）品貌高的人更有可能在15年内死去； 无论肠道菌群是以某种形式导致疾病和死亡还是只展示了身体别处发生的未知，都值得医生和科学家的关注。

The microbes in your gut could predict whether you’re likely to die in the next 15 years

01-22, doi: 10.1126/science.abb0111

【主编评语】这是Science的一位科学记者主要凭据今年1月预印的两份研究陈诉撰写的新闻稿。第一份（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2019.12.31.891978v1）比对了菌群基因组和人体自身基因组预测受情况影响庞大的庞大疾病（如结肠癌、高血压和肥胖等），发现只有1型糖尿病是唯一一种人体自身基因组预测能力高于肠道菌群基因组预测能力的疾病。第二份（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2019.12.30.19015842v2）发现差别地域的7211名芬兰人（包罗差别的基因配景、生活方式和死亡率）中粪便的菌群组成肠杆菌门可预测人15年内死亡的概率。虽然这两份陈诉显示肠道菌群具有潜在预测疾病与死亡的能力，但仍未通过同行评议，因此仅供新闻看法阅读，不具备临床指导能力。（@潇洒小姐陈）

在第一项研究中，研究者回首了 47 项研究事情，并探究了肠道微生物的共有基因组和 13 种常见疾病之间的相互联系。这些疾病包罗精神破裂症、高血压、哮喘等，它们都被认为属于“庞大性疾病”，因为上述疾病同时受情况和遗传因素影响。

研究人员把这些分析效果和 24 个通过全基因组关联分析（GWAS）将特定遗传变异与人类疾病关联起来的研究效果放在一起举行了比力分析。

该团队在公然于 bioRxiv 上的文章中表现，总体而言，在区分康健个体和生病个体时，相比使用基因组信息，使用肠道微生物的遗传特征举行分辨，最终效果可提升 20%。而在预测结肠癌方面，通过肠道微生物组举行预测，效果可提升 50%。仅仅在预测I型糖尿病方面，使用基因组分析优于微生物组。

虽然该研究的作者 Braden Tierney（一名来自哈佛医学院的盘算生物学家） 认可，该项分析只是开端的探索，但他认为这项事情最终将造福公共。

Braden 说：“在临床上，我们可以通过微生物组学和人类遗传学的方法来改善病人的生活质量。我们的目的是努力找到并确定微生物基因组和人类基因组中有助于我们诊断这些庞大疾病的关键标志因子。”

不外也有人提出了另一种看法。VIB-KU 鲁汶微生物中心的微生物研究者Jeroen Raes 认为：“虽然我们十分清楚我们的基因如何事情，可是我们对于体内的微生物的相识还少之又少。所以，在这种情况先贸然将二者举行比力分析，是十分危险的。”

可是，他同时也认为，使用微生物举行分析的一个优势是微生物会受人体所处的外部情况影响，好比吃了什么或者运动量如何。根据这个逻辑，微生物或许可以更好地预测像 II 型糖尿病一样的受大量情况因素影响的疾病。

而在另一项研究中，研究者分析了人体微生物组和寿命是非的联系。

这项分析使用了一项芬兰研究数据，这项研究从 1972 年便开始收集成千上万的康健数据。在 2002 年，到场者募捐了粪便样本，15 年后这些样本全部被测序完成。

该研究数据分析的效果显示，体内一种包罗大肠杆菌和沙门氏菌在内的肠杆菌科富集的个体在后续的 15 年内死亡概率会更高。

而且该研究发现，芬兰的东部和西部人群的肠道细菌和死亡风险都存在相关性，只管工具方拥有差别的遗传配景和生活方式。

来自福瑞德·哈金森癌症研究中心 Samuel Minot 表现，他对这项研究印象深刻，因为如此长周期的研究是稀有而且难以重复的。他说：“我希望在未来能看到更多的类似的研究。”

虽然在这两项研究中，我们依旧无法明确微生物为什么会和死亡与庞大疾病发生关联。可能是微生物会通过某种方式导致疾病和缩短人的寿命，也有可能这些微生物的改变只是反映机体正在发生的某些变化。

不管是哪种可能，Tierney 说：“致力于预防和治疗人类疾病的医生和科学家们都应该对这些生活在我们肠道中的微小住民们投入更多的关注。”

虽然关于微生物和庞大疾病之间的关系另有大量未知，可是在另一类疾病中，或许我们离展现微生物和疾病之间的关系已经更进一步了。

图. 癌症的微生物信号：微生物可定植在种种组织中，这些微生物的 DNA 和 RNA 信号能在各种组织中发现，包罗血液中（此处为了简化仅展示 DNA）。

Rob Knight 团队在以前研究的基础上展示出微生物 DNA 和 RNA 能在肿瘤中检测获得并可作为癌症标志物。AI 模型可以使用泉源于组织和血液样本的核酸信号来区分癌症类型，以及区分康健个体和罹患某种癌症的个体。

Rob Knight：微生物组或可诊断癌症

3 月 11 日，Rob Knight 团队在Nature杂志上揭晓了最新的研究结果，该研究分析了血液和组织中的微生物3。

关于该研究，《热心肠日报》也做过相关报道：

Nature：分析血液和组织的微生物组，或能诊断癌症

Nature

[IF:43.07]

分析33种癌症的全基因组和全转录组数据（1万患者，1.8万样本），判定肿瘤和正常组织以及血液中的微生物DNA和RNA； 约7.2%的序列为非人类泉源，用机械学习模型判定出差别癌症和组织类型的微生物特征； 对于游离肿瘤DNA检测效果有限的Ia-IIc期和无基因组改变的癌症，血液微生物DNA（mbDNA）能较好的区分差别癌症类型； 分析69例康健人和100例癌症患者证实，mbDNA能用来区分康健人和癌症患者以及差别癌症类型。

Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach

03-11, doi: 10.1038/s41586-020-2095-1

【主编评语】Rob Knight团队在Nature揭晓的一项最新研究，对癌症基因组图谱（TCGA）项目中的1.8万个样本测序数据举行大规模分析，判定出癌症相关的血液和组织微生物组特征。纵然经由很是严格的去污染分析（去掉高达92.3%的测序数据），血液微生物DNA也展现出不俗的癌症诊断潜力，或能作为游离肿瘤DNA检测的增补手段，用于癌症的诊断和监测。（@mildbreeze）

该团队使用 TCGA 肿瘤数据库，一个包罗 DNA 和 RNA 测序数据的在线数据库，分析了 33 种类型癌症的数据，总计使用了凌驾来自 10,000 名病人的 17,000 份样本。

然后研究者们使用了包罗独立训练的人工智能（AI）模型在内的多种算法对这些样本中的微生物序列过滤、归一化和分类。

在通过严格的过滤方法去除了数据中的潜在污染和其它变量后，研究小组将总测序片段的 7.2%归为非人源序列。这些序列中约莫有三分之一能被注释为细菌、古菌或病毒，而且其中又有 12.6%能确定为某一个特定属。

作者们接着用这些数据训练了机械学习模型，以分辨差别的癌症类型、同一癌症类型的差别阶段，以及区分肿瘤和正常组织。

总体而言，这些模型在分辨癌症类型以及区分癌症和正常组织上体现良好，可是在区分同一癌症差别阶段上体现出一定的差异。他们的研究讲明，血液中的微生物 DNA（mbDNA）或可用于区分癌症类型。

这些研究效果令人兴奋，然而，这项研究存有许多限制，也就是意味着另有很是多的时机来完善这项研究。

缺陷之一就是 TCGA 样本的收罗方式无法控制微生物或 mbDNA 污染，这种污染有可能在样本收集和测序之间的任一时间点被引入。

第二，用于人体研究的 DNA 和 RNA 测序或许无法完全表征微生物。基于当前已有的事情，未来的研究应该使用恰当的测序技术对经心筛选后的组织和血液样本举行分析，以表征微生物。

第三，为了验证这些微生物在癌症肿瘤和血液中的存在，深入相识其漫衍和功效很是重要。

Rob Knight 团队和其它团队依据核酸序列在肿瘤中判定出微生物信号。然而这些微生物定位在那里并不知道（在肿瘤细胞内部或周围，免疫细胞或在像是间质这一结缔组织中）而且是否是活的也不清楚。

未来，需要更多的研究来确定这些微生物是泉源于癌症还是仅仅是些在肿瘤微情况改变后的过客。

最后，对微生物如何进入并存在于癌组织中，以及研究如何最有效地针对它们治疗甚至是预防癌症，都需要我们进一步在机制上深入相识。

只管有一些限制，可是这项研究为通过监测和调控微生物组推动临床希望并深化我们的看法提供了诱人的可能。

AI会如何推动微生物组生长？

无疑，AI 在生命科学领域的运用获得了许多令人惊讶的效果。从 IBM Watson 在 CT 扫描中识别肺栓塞，到 Google Deep Mind 识别视网膜病变，再到最近Cell的一项新研究报道使用机械学习方法从 1 亿多个分子中发现了强大的新型抗生素4。

AI 的飞速生长为我们带来了种种新可能。或许未来，AI 能够在微生物组领域资助我们阐明更多微生物组与宿主康健之间的互作机制，为我们带来更多惊喜的效果。让我们一起期待吧！

参考文献或资料：

（滑动下方文字检察）

1.Huang, Shi, etal. "Human Skin, Oral, and Gut Microbiomes Predict ChronologicalAge." MSystems 5.1 (2020).

2.https://www.sciencemag.org/news/2020/01/microbes-your-gut-could-predict-whether-you-re-likely-die-next-15-years

3.Ajami, NadimJ., and Jennifer A. Wargo. "AI finds microbial signatures in tumours andblood across cancer types." (2020).

4.Stokes, Jonathan M., et al. "A deep learning approach to antibiotic discovery." Cell 180.4 (2020): 688-702.