癌症患者，如何选择PD

2019年11月28日，国家医疗保障局、人力资源和社会保障部宣布完整版的2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，2019年版国家医保目录完成并公布。119个新增谈判药品谈成70个，价钱平均下降60.7%。三种丙肝治疗用药降幅平均在85%以上，肿瘤、糖尿病等治疗用药的降幅平均在65%左右。31个续约药品谈成27个，价钱平均下降26.4%。

凭据医保局官网《协议期内谈判药品部门（一）西药》名单中，市场焦点的PD-1单抗，只有国产药信达生物的信迪利单抗入围，医保支付尺度是2843元（10ml：100mg/瓶）。

那么，万众聚焦的PD-1免疫治疗，要检测到什么信号，才气精准治疗？

一、PD-1药物有哪些？

从2014年起，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，至2019年，海内已批准了8款PD-1/PD-L1药物上市，海内自主研发了4款，划分是：

君实生物的特瑞普利单抗；

信达生物的信迪利单抗；

恒瑞医药的卡瑞利珠单抗；

百济神州的替雷利珠单抗。

二、PD-1已批准了那些适应症？

自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性玄色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

此外，在小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌中三期临床试验已经乐成，相应的适应症很快会正式批准。

另外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内排泄肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了可喜的疗效。

就在刚刚，2020年1月9日，美国FDA宣布批准默沙东（MSD）公司开发的PD-1抑制剂Keytruda，治疗特定高风险非肌肉浸润性膀胱癌患者，这是获批治疗这类患者的首款PD-1抑制剂。

可是，不经挑选，实体瘤中只有经典型霍奇金淋巴瘤有效率在60%以上，其他，在绝大多数未经挑选的实体瘤中，如果单独使用PD-1抑制剂，有效率并不高，仅有10%-30%左右。

三、为什么医生、患者对PD-1免疫治疗那么认可呢？

因为疗效的持久，免疫系统具有影象功效，一旦PD-1抑制剂起效，其中部门患者实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不希望、恒久生存。

四、在有效率很低的情况下，如何找出有效率高的患者呢？

挑出用药有效率高的患者，先容以下5种方法，精准诊断，精准用药。

1. 免疫组化的方法，检测PD-L1表达：

用病理组织切片做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性玄色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达凌驾50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。

重要指标TPS：肿瘤细胞阳性比例分数，任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/ 肿瘤细胞总数X100%；

重要指标CPS：综合阳性分数，（PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞+PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞)/肿瘤细胞总数量X100；

2. 微卫星不稳定性（MSI）检测：

拿病理组织切片，或者抽外周血，用基因检测法检测MSI。与肿瘤的发生密切相关。我国每年可以指导约5,8万MSI-H的肿瘤患者举行免疫治疗。好比，医生常说的Lynch（林奇）综合症，一种可遗传的大肠癌，许多体现是微卫星不稳定。

结直肠癌中微卫星高度不稳定（MSI-H）现象约占 15% ，这类患者运用PD-1治疗，比具有微卫星稳定（MSS） 特征的患者生存期更长。这也是 FDA 批准该疗法治疗 MSI-H 实体瘤患者的基础原因。

3. 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：

拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。是肿瘤基因组中每百万个碱基（1Mb）规模内所含非同义体细胞突变的数量，TMB越高，患者越容易从免疫治疗中获益。

一般认为，TMB＞20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长，也有认为TMB＞10的患者也是TMB高的。

但TMB有时纷歧定能有效指导治疗，TMB高（TMB≥10）的患者对免疫治疗的反映也纷歧致，许多TMB低的患者对免疫治疗也有反映。海内已有专家提出共识，偏向TMB更可能是一个预后因子，而不是陪同诊断的biomarker。

4. 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

5. 肿瘤新生抗原负荷（TNB）检测：

听说将界说免疫诊断的未来，它是一项直接反映肿瘤外貌抗原免疫原性的指标。

如果不适合PD-1治疗的病人，仍有强烈意愿使用该药，可通过团结治疗，提高有效率。

1. 团结另一种免疫治疗药物：PD-1抑制剂团结CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性玄色素瘤、肾癌、TMB高的结直肠癌；在TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经乐成。此外，TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

2. 团结化疗：PD-1抑制剂团结化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗；在晚期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌一线治疗中，三期临床试验已经乐成，未来就会正式批准上市。在胃癌、肠癌等多种实体瘤中，也有不俗的数据。

3. 团结放疗：PD-1抑制剂团结放疗，在肺癌、恶性玄色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回首性研究甚至提示，放疗团结PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

4. 团结靶向药：PD-1抑制剂团结抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的开端数据；但团结EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），不太乐观，可能发生严重的副作用。

5. 团结溶瘤病毒：PD-1抑制剂团结溶瘤病毒T-VEC，在恶性玄色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，很是有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

6. 团结个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所发生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体团结这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有开端的乐成履历，可以预防肿瘤复发，可以开端临床治愈晚期肿瘤。

7. 团结特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂团结CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有开端的、不俗的数据。

PD-1的作用机制

T细胞上的PD-1（法式性死亡受体1）与肿瘤细胞上的PD-L1（法式性死亡配体1）联合，T细胞被甜睡不能发挥清除肿瘤细胞的功效。

PD-1抗体，能阻断T细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1联合，制止了T细胞被甜睡，保障T细胞正常事情，发现并消灭肿瘤细胞，使免疫系统回归正常的防卫功效。

真实世界，精准诊断指导治疗的历程中，检测效果不仅仅是提供数据，而且要提供相应的临床指导解读和科研解读，不仅有免疫组化、另有基因测序。最后，在可预见的未来，基因检测价钱越来越廉价，会越来越普及，精准诊断能性价比更高的指导精准治疗。

泉源： 饭范而谈