首个荣登“柳叶刀”的胆管癌靶向药！Pemigatinib吹响上市军号！

胆管癌是一组具有高度异质性、强侵袭性、预后极差的癌症类型，在中国及东南亚等地发生率较高，给人类的康健带来了极大的威胁。多数胆管癌患者在确诊时已失去手术治疗的时机，对晚期胆管癌，化疗、放疗成为最常用的治疗手段。现在，晚期胆管癌的尺度一线全身治疗方案是吉西他滨温顺铂，但其效果有限；此外，二线及以上治疗的研究证据和尺度方案极为匮乏。那么在“个体化治疗”时代，有哪些“精准”的计谋能用于晚期胆管癌患者？

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路是晚期胆管癌中发现的重要分子靶点。FGFRs基因的融合、重排、易位和扩增与多种癌症的发生和希望密切相关。在所有胆管癌患者中，有20%患者存在FGFR2突变，提示对这部门患者来说，FGFR抑制剂的应用将可能有效。

Pemigatinib是一种选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的突变均有抑制作用。2019年11月27日，Incyte宣布FDA已受理Pemigatinib用于接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者的上市申请，并授予了优先审评资格。今天小编带大家一起相识的，就是该药提交上市申请的关键研究证据，现在已在国际著名临床研究期刊《柳叶刀·肿瘤》上在线揭晓。

研究设计

FIGHT-202是一项开放标签、单臂、国际多中心2期临床研究。目的是评估FGFR抑制剂Pemigatinib在经治局部晚期或转移性胆管癌中的疗效和宁静性。

研究入组存在FGFR2融合或重排（行列A）、其他FGF/FGFR改变（行列B）、无FGF/FGFR改变（行列C）的经至少一次全身治疗失败的晚期胆管癌患者，给予初始剂量为13.5 mg的Pemigatinib治疗（图1）。主要研究终点是存在FGFR2融合或重排患者的客观缓解率（ORR）。

图1 研究设计

研究效果

1）存在FGFR2融合或重排患者的客观缓解率凌驾30%，疾病控制率凌驾80%，且起效迅速、作用持久

107例存在FGFR2融合或重排患者中，有38例（35.5%）接受Pemigatinib治疗后到达客观缓解。其中3例达完全缓解（CR）、35例达部门缓解。88例患者（82%）的疗效达疾病稳定（表1）。这讲明Pemigatinib用于二线及以上治疗时，仍有八成以上患者的肿瘤可被控制，三成以上甚至显著缩小到达肿瘤缓解；此外，近九成患者的靶病灶在治疗后肿瘤直径均有差别水平的缩小（图2）——Pemigatinib对FGFR2融合或重排胆管癌患者具有很好的肿瘤缓解作用。

药物起效时间和疗效连续时间如何呢？Pemigatinib治疗的中位首次缓解时间为2.7月，中位缓解连续时间为7.5月。这就是说，Pemigatinib治疗后的3个周期内即可达疗效缓解，缓解可连续7个半月时间——Pemigatinib对存在FGFR2融合或重排胆管癌患者起效快、作用持久。

表1 主要和次要研究终点的统计分析效果

图2 Pemigatinib治疗后靶病灶较基线的最佳缓解情况

2）存在FGFR2融合或重排的差别临床特征亚组均显示客观缓解，用于三线及以上治疗可行有效

在对FGFR2融合或重排患者的亚组分析中，我们也看到差别临床特点亚组患者均有获益（图3），说明Pemigatinib适用人群广，特别在三线及以上应用时，其ORR仍达30%以上，提示Pemigatinib用于后线患者的可行性和有效性。

图3 客观缓解率的亚组分析效果

3）存在FGFR2融合或重排患者的无希望生存期和总生存期获益显着

FGFR2融合或重排患者接受Pemigatinib治疗后疗效持久，那么PFS和OS是否相应延长呢？谜底是肯定的——中位PFS和中位OS划分为6.9月和21.1月（图4），固然OS的数据还未完全成熟，进一步提示OS的显着获益。这讲明，Pemigatinib治疗除能显著改善PFS外，还能使患者总生存恒久获益靠近2年，这将大大改善晚期胆管癌这种预后极差的癌种。

图4 接受Pemigatinib治疗的PFS（A）和OS（B）

4）存在其他FGF/FGFR改变的患者获益不显着

对其他FGF/FGFR改变或不存在该通路突变的患者，Pemigatinib是否有效？通过表1中的数字，我们发现Pemigatinib对这部门人群的疗效并不显着，仅有少数患者可达疾病稳定。

5）Pemigatinib治疗的宁静性可接受

随访历程中，不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似，整体上耐受性好，毒副作用可控。

小结和展望

选择性FGFR抑制剂Pemigatinib对二线及以上存在FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者具有很好的疗效，有望能改善他们的预后。实际上，现在另有其他有关选择性FGFR抑制剂的2期临床试验正在开展中（如erdafitinib、TAS-120、Debio 1347等），我们将连续追踪其研究数据。

Pemigatinib能否用在晚期胆管癌的一线治疗，更早为患者带来获益呢？基于Pemigatinib用于后线治疗的精彩数据，现在正在开展一项国际3期临床研究，比对尺度治疗吉西他滨+顺铂和Pemigatinib一线用于FGFR2重排晚期胆管癌患者的疗效（FIGHT-302研究），相信其效果将为晚期胆管癌患者的全身治疗提供更多的研究证据。

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参考文献：

1. Ghassan K Abou-Alfa, Vaibhav Sahai, Antoine Hollebecque, Gina Vaccaro, Davide Melisi, Raed Al-Rajabi, Andrew S Paulson, Mitesh J Borad, David Gallinson, Adrian G Murphy, Do-Youn Oh, Efrat Dotan, Daniel V Catenacci, Eric Van Cutsem, Tao Ji, Christine F Lihou, Huiling Zhen, Luis Féliz, Arndt Vogel. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020; doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30109-1. [Epub ahead of print]

2. TianYang, LeiLiang, Ming-DaWang, FengShen. FGFR inhibitors for advanced cholangiocarcinoma. Lancet Oncol. 2020; doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30152-2. [Epub ahead of print]

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