《柳叶刀》子刊综述：征服“癌症之王”，未来5

▎药明康德内容团队编辑（泉源：Lancet Oncology）

在2018年，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，占胰腺癌的95%）是世界上第7大癌症，导致凌驾43万人的死亡（数据泉源：参考资料[1]）。它同时是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，让它也获得了“癌症之王”的称呼。随着世界上胰腺癌发病率的不停升高，开发治疗这一致命疾病创新手段的需求变得更为紧迫。克日，《柳叶刀》子刊Lancet Oncology上揭晓了一篇综述，对治疗胰腺癌的现有和未来疗法举行了盘货。作者表现，在全球科研人员的努力下，我们对胰腺癌的疾病发生和希望，以及肿瘤细胞与它周围微情况的相互作用的明白取得了显著希望。最近的研发希望显示临床期在研疗法也在获得努力的临床试验效果。作者预测，在以后5-10年内，胰腺癌的治疗将泛起重大突破。

今天药明康德微信团队将与读者分享这一综述的精彩内容，探索治疗胰腺癌的重大突破未来自那里？

改善现有尺度疗法

现在，治疗转移性胰腺癌的主要疗法为细胞毒性化疗组合。患者的一线化疗方案主要为两种：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂），和吉西他滨与白卵白紫杉醇（nab-paclitaxel）联用。GTAT6基因的表达水平可能资助决议患者应该使用哪种化疗方案，它可以资助区分基底样胰腺导管腺癌亚型和经典胰腺导管腺癌亚型。在名为ESPAC-3和COMPASS的临床试验中，基底样亚型对基于氟尿嘧啶的疗法的响应不如经典亚型。现在，一项名为PASS的前瞻性研究试图回覆GATA6基因表达能否用于资助选择一线疗法的问题。

如同和其它癌症类型一样，细胞毒性化疗与免疫检查点抑制剂联用被认为是改善现有尺度疗法的重要计谋之一。在一项包罗17名患者的临床试验中，吉西他滨+白卵白紫杉醇，与Keytruda联用，让3名患者获得部门缓解。值得注意的是，11名接受一线治疗的患者都到达疾病稳定或者部门缓解，总生存期到达15个月。这一努力效果勉励研究人员进一步评估这一治疗方案。

驱动胰腺癌发生和生长的信号通路

胰腺癌通常源于胰腺的癌前病变。称为胰腺上皮内瘤样形成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病变通过不停积累基因突变，最终癌变。虽然胰腺癌是一种高度异质性疾病，可是重复泛起的基因变异主要聚集在4个关键性致癌基因或肿瘤抑制基因上。它们是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

针对KRAS的研发运动

细胞周期抑制剂

胰腺癌前病变中泛起变异最早的基因之一是KRAS。通常它在密码子12、13、或61泛起突变，导致多种促进癌症发生的效果。然而，KRAS是著名的“不行成药“靶点。开发靶向这一靶点的研发运动在已往遭受过许多挫折。不外近年来，靶向KRAS G12C突变体的抑制剂开发获得了突破。安进（Amgen）公司的AMG 510在治疗非小细胞肺癌患者时体现出努力的疗效。虽然KRAS G12C突变体在胰腺癌中泛起的频率不高（2%），而且这一疗法尚未在胰腺癌患者中举行评估。可是，这一计谋可能资助开发针对在胰腺癌中泛起频率更高的KRAS突变体的疗法。

另外一种靶向KRAS的方法是引发免疫系统对KRAS突变体的特异性免疫反映。由于KRAS突变在胰腺癌细胞中特异性泛起，以KRAS突变体作为抗原，引发免疫系统的特异性免疫反映可能提供一种治疗胰腺癌的创新疗法。传统的理念认为KRAS突变体的免疫原性不强，而且在胰腺癌患者中，KRAS突变体特异性T细胞反映很弱。然而，有研究讲明，靶向KRAS G12A突变体的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在治疗一名结直肠癌患者时显示出疗效。现在，使用靶向6种常见KRAS突变体的多肽肿瘤疫苗，与免疫检查点抑制剂联用，治疗胰腺癌的临床试验正在举行中。

图片泉源：参考资料[2]

KRAS基因不泛起突变的胰腺癌患者虽然不多，可是在这些患者中，靶向其它致癌突变的药物疗效显著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一项２期临床试验效果讲明，EGFR抑制剂尼妥珠单抗（nimotuzumab）与吉西他滨联用，与吉西他滨相比，将患者总生存期从5.6个月提高到11.6个月。现在，这一组合疗法在中国举行的3期临床试验效果有望在近期宣布。

除了EGFR基因突变以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因变异包罗ALK扩增，BRAF突变，NRG1融合和NTRK基因融合。这些基因变异虽然泛起频率不高，可是已有靶向它们的抑制剂上市。它们的存在意味着胰腺癌患者应该接受基因检测，凭据检测效果探索最佳治疗方案。

DNA损伤修复调治子

部门胰腺癌的发生，与DNA损伤的同源重组修复通路中的基因突变（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相关。这些基因突变导致的同源重组缺陷可能让疾病对铂基化疗更为敏感，而且成为靶向疗法的靶点。

例如，携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强。关键性3期临床试验效果已经证明PARP抑制剂olaparib，作为维持疗法，能够延长对铂基疗法发生响应的胰腺癌患者的无希望生存期（PFS）。综述作者认为，这是针对突变驱动的胰腺癌患者最为令人兴奋的消息之一。FDA已经批准这一疗法作为维持疗法，治疗携带BRCA1/2基因种系突变的胰腺癌患者。