这类常见肠道细菌真会促进癌症发生？今日《自然》发现新证据

▎药明康德内容团队编辑

《自然》杂志今天在线揭晓了一项有关结直肠癌的重要研究。科学家使用类器官模型，提出了熏染特定的肠道细菌可以导致癌症突变的证据。

带来这项发现的是世界知名科学家Hans Clevers教授。他开创性地建设了类器官的实验方法，并将其生长为研究癌症的一种重要新工具。

所谓类器官，是在造就皿里长出来的迷你版3D器官。约莫十年前，Clevers教授与同事首次造就出肠道类器官，将小鼠肠道中取出的干细胞放置在合适的生长情况中，经由快速繁殖和发育，长成一个迷你版肠道，从组织结构上可以重现真正肠道的特征。今后，像这样的器官“替身”成为许多科学家研究发育和疾病的模型。类器官技术在2017年被Nature Methods评为生命科学领域年度技术。

▲Hans Clevers教授在类器官领域做了开创性的事情（图片泉源：荷兰Hubrecht研究所）

在这项研究中，科学家们就用模拟人类肠道的类器官来研究结直肠癌是怎么发生的。

结直肠癌的发生与一些关键的基因突变有关，找出促进基因突变的风险因素，可以为筛查和预防结直肠癌提供指导。

许多人把怀疑的眼光投向了肠道内大量存在的细菌。有些肠道细菌会损伤肠壁，促进组织发炎。好比有一类大肠杆菌的菌株，基因组中含有所谓的“pks”基因岛序列（被称为pks+大肠杆菌），汇合成出colibactin，这是一种能损伤DNA的毒素。

图片泉源：123RF

引人关注的是，约20%的康健人体内都有pks+大肠杆菌。而在结直肠癌患者中，携带这种大肠杆菌的人比例更高，约莫占到60%。

不外怀疑归怀疑，有什么直接证据可以说明这类产毒素的大肠杆菌可以促癌、如何促癌？这就是此次研究中科学家实验回覆的问题。

他们的研究计谋很容易明白：让一些迷你肠道接触pks+大肠杆菌，让另一些迷你肠道接触pks突变、因而不发生毒素的大肠杆菌，然后举行对比。

▲往人类肠道类器官的内腔中注入大肠杆菌（图片泉源：Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, Hubrecht Institute）

经由5个月重复注射，研究人员对这些长时间接触大肠杆菌的类器官做了全基因组测序分析，检查它们的基因特征与注射前有哪些变化。效果显示，相比接触不发生活性毒素的大肠杆菌，接触pks+大肠杆菌的肠道类器官泛起了一些奇特的基因突变特征，好比DNA单碱基替换增多，特征性的插入缺失等。

这些基因突变特征也在真实患者的肿瘤样本中反映了出来。研究人员选取了总共近6000例肿瘤的全基因组测序数据。分析效果显示，前述类器官实验中发现的一些突变特征集中泛起在结直肠癌泉源的样本中。“找出这些特征对确定癌症病因有很大价值，甚至可以指导治疗计谋。”配合通讯作者之一Ruben van Boxtel博士说。

▲pks+大肠杆菌毒素联合DNA特定序列的模型（图片泉源：DEMCON | nymus3D, Hubrecht Institute）

研究人员总结说，这些效果“表示了却直肠癌的突变历程直接泉源于与发生colibacin的pks+大肠杆菌的接触”。

思量到这类“坏”细菌的常见性，甚至有一些用于治疗和临床试验的益生菌中就包罗pks+大肠杆菌菌株，研究作者在论文最后建议，检测和去除这类大肠杆菌菌株，并对相应的益生菌重新评估，或将有助于一大批人群降低罹患结直肠癌的风险。

参考资料

[1] Pleguezuelos-Manzano, C. et al. (2020) Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-

[2] A common gut microbe secretes a carcinogen. Retrieved Feb. 28, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/hi-acg022520.php

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