今日《自然》封面：关于癌症全基因组，我们有了全新的认识

▎药明康德内容团队编辑

那么，是什么样的研究项目引起了如此的重视呢？在今天的这篇文章里，我们来一起相识下其中的信息。详细来看，主导这些研究的是“泛癌症全基因组分析互助项目”（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium），而“全基因组”是其中的关键词。已往，许多研究都在寻找哪些编码卵白质的基因在突变后会导致癌症。但事实上，编码卵白质的基因序列，仅为人类基因组的约2%。在剩下的98%中有哪些变异可能与癌症有关，我们尚不是很是相识。而这正是“全基因组分析”的意义所在。

在这个互助项目的主导下，来自全球四个大洲744个组织的科研人员们对2658份癌症样本做了全基因组测序事情，涵盖了38种差别的癌症类型。此外，来自同一名个体的非癌变样本也被用于对照。从获取样本、掩护患者隐私、获取测序数据、分析测序数据等一系列流程来看，这一研究的事情量极为庞大。而这些努力，也最终带来了可喜的回报。对于癌症全基因组，我们有了新的认识。

平均来看，每一个肿瘤基因组样本里，约莫有4到5个驱动癌症生长的突变，这会给这些癌细胞带来生存上的选择性优势。《自然》的一篇总结性文章里也提到，研究中使用的肿瘤样本里，许多泛起了庞大的DNA重排（17.8%为chromoplexy，22.3%为chromothripsis，这两个单词的解释请见下图）。相比之下，只有5%的样本没有查出驱动性的突变。

▲Chromoplexy与chromothripsis的形象化解释（图片泉源：参考资料[8])

第二篇文章里，研究人员们则实验从非编码DNA里寻找癌症的驱动因素。研究发现了一些全新的癌症驱动突变，譬如抑癌基因TP53的一段非编码区里，重复泛起了一种突变；而编码端粒酶的基因TERT的非编码区，也有会导致其过分表达的突变。这或许会促进癌细胞异常破裂。

第三和第四篇文章偏重讲的是一些具有特征性的基因组变异。这是啥意思呢？原来当DNA修复泛起错误，或是接触到情况里的诱变剂时，都市在DNA里留下一些具有特征性的变化，但这些变化并欠好找。研究人员们在大量数据的支持下，找到了97个类似的特征性变化，极大地拓展了我们的认知。

第五篇论文专注于癌细胞的演化。通过比力差别细胞亚群里的突变，我们可以倒推出这些突变泛起的先后顺序。分析发现在癌症早期，最常泛起的是驱动型突变。这甚至可以在诊断的数年前泛起，因此可能对癌症早期诊断或是生物标志物的开发有着意义。而随着时间的推移，情况造成的影响会越来越小，DNA修复缺陷造成的影响则会越来越大。

最后一篇论文里，研究人员们分析了1188个转录组的数据，发现拷贝数变异仍然是癌细胞中驱动基因表达变化的主要因素，但数百个单核苷酸突变也会影响到周围的基因表达。此外，癌细胞里的一些突变还会引起转录信息的变化，如发生新的卵白编码序列等。

数千位科学家们协力带来的这些突破，让我们对癌症基因组有了全新的认识。《自然》同期的一篇报道也指出，现在我们还比力缺乏临床上与患者的治疗和预后相关的数据。这些数据能资助我们更好地明白这些基因组的信息和癌症治疗之间的关联。

参考资料：

[1] ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Nature 578, 82–93 (2020)

[2] Rheinbay, E. et al. Nature 578, 102–111 (2020)

[3] Alexandrov, L. B. et al. Nature 578, 94–101 (2020)

[4] Li, Y. et al. Nature 578, 112–121 (2020)

[5] Gerstung, M. et al. Nature 578, 122–128 (2020)

[6] PCAWG Transcriptome Core Group et al. Nature 578, 129–136 (2020)

[8] Michael M. Shen, (2013), Chromoplexy: A New Category of Complex Rearrangements in the Cancer Genome, Cancer Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccr.2013.04.025

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