畏惧得癌，是时候该相识下BRCA基因了

前言

如果非要说“灵魂在世”话，那么每小我私家的“灵魂”非基因莫属了。人体是由差别器官细密配合而成，差别种类的细胞组成了组织和器官，而每个细胞的细胞核里都住着位灵魂人物----基因。基因是DNA 分子上携带有遗传信息的功效片断。我们人类的基因组有2万多个基因。

基因影响着人的长相、身高、体重、肤色、以及疾病等。甚至每一份恋爱背后都有基因在挑逗。有研究发现基因决议了你会喜欢上什么的人，以及什么样的人会喜欢上自己。

达尔文进化论告诉我们，人类的进化史就是一部基因的变异史，无时无刻我们的基因在发生着变异，好的变异让我们不停进化，但不良的突变会带来疾病，甚至癌症。致癌基因通报给下一代，遗传性肿瘤也会随之发生。

今天给大家先容一个“明星”基因----BRCA基因，其发生突变会导致女性乳腺及卵巢癌变的风险蓦地增加，甚至男性也脱不了关连，BRCA基因突变与前列腺癌的发生率增加相伴而行。

01 从一段故事说起

时间拨回到70年前，1946年，玛丽-克莱尔·金（Mary-ClaireKing）出生在美国的一个小镇，在大学时期，她喜欢数学，厥后读研究生喜欢上遗传学，并继续读博士，金博士致力于乳腺癌的发病机制研究。

其时人们普遍认为，病毒导致癌症，好比乙肝病毒导致肝癌，HPV病毒导致宫颈癌。金博士搞遗传学，她认为，遗传因素在乳腺癌形成历程中至少起了一部门作用，因为经常可以发现同一些家庭中会有多人患上乳腺癌。

正如巴斯德所说，时机总是眷顾有准备的人。其时，美国国家癌症研究所正在对美国乳腺癌患者作大规模病因学观察，金博士恳请他们在问卷上增加一个问题：病人是否有亲属患乳腺癌症，或卵巢癌？

这个观察时机帮了金博士很大的忙。她很快分析数据，效果讲明，乳腺癌简直具有显着的家族性，也就是说，金博士的假设“乳腺癌至少有一部门是可以遗传的”是建立的。虽然导致乳腺癌的基因可能简直存在，可是这个基因到底是什么？

为了回覆这些问题，金博士从1974年开始寻找导致乳腺癌的基因。终于，在1990年（这一年还发生了一件大事，我这一年刚出生，哈哈，其实乳腺癌已经有年轻化的趋势，90后患乳腺癌已经不再少数），金博士乐成将乳腺癌基因（厥后称为BRCA1基因）定位到人类基因组的第17号染色体上(正凡人有46条染色体，基因就刻在这些染色体上)。

前后总共花了17年时间。冥冥之中似乎存在天意，双17赋予了特殊的意义。这个划时代的研究结果揭晓在《科学》杂志上。今后，BRCA基因在遗传性肿瘤的的作用研究拉开了序幕。

1990年12月21日，金博士团队发现家族性乳腺癌易感基因位于17号染色体上

02 BRCA基因是天使亦是恶魔

BRCA是BReast CAncer gene的缩写，顾名思义，乳腺癌基因。金博士发现BRCA1基因，4年后也就是1994年，科学家进一步发现了BRCA2基因，BRCA2基因位于13号染色体上。

每小我私家都市有这两个基因。其实并不是有BRCA1 和 BRCA2的人更容易得癌症，相反，他们是抗癌基因，他们是“好”基因。他们可以发生肿瘤抑制卵白，就和“维修工人”一样，这些卵白有助于修复受损的DNA，使得那些异常的不良的突变得以修复。

一旦这两种基因自身发生变异，“维修工人”不事情了，那么他们便不能发生完好的肿瘤抑制卵白，所以在细胞DNA受损时，便不能实时止损，日积月累，DNA损伤增加，癌症便更容易发生。

而由于这两种基因在卵巢和乳腺组织内高表达，所以他们的变异也对卵巢乳腺癌的影响最大，BRCA突变后更容易发生乳腺癌及卵巢癌。

03 BRCA1和BRCA2突变，哪个更糟？

因为人体总归会衰老练无法反抗细胞的异化，70岁之后的癌症并不能说明太大的问题，所以大多数时候人们以70岁之前（也有个体资料使用80岁或者75岁）的数据分析肿瘤风险。下图是来自美国国家癌症协会的数据：

泉源于美国国家癌症协会网站

也就是说，BRCA1和BRCA2的变异，直接会导致这乳腺癌及卵巢癌的发病率大大提高。BRCA1突变比BRCA2突变致癌风险要厉害一些。

04 一元两形

一般来自基因的变异，都可以分为两类，一类是“胚细胞突变”，一类是“体细胞突变”。

所谓“胚细胞突变”，这种突变是从娘胎里带来的，也就是从突变是怙恃那里遗传来的，从受精卵开始就存在突变，全身所有细胞都携带。这种突变类型经常引起肿瘤的遗传趋势，近亲属里也泛起了相关癌症。这种肿瘤我们称之为家族遗传性肿瘤。

而“体细胞突变”。是指某一时刻，某一个细胞发生突变后，通过不停克隆（细胞不停破裂后，把突变信息也复制了）所形成的的恶性肿瘤。它的一个重要特点是肿瘤组织中存在着基因的突变，而全身其他组织细胞中可以是正常的，没有突变。这种肿瘤就是不具有遗传性。我们称之为散发性恶性肿瘤。

BRCA基因的检测也是这样，如果要做遗传性乳腺癌及卵巢癌风险的筛查，需要检测BRCA基因胚细胞突变状态，通过抽血检测。

另外，BRCA1/2致病突变相关的遗传性癌症（胚系突变），男性也脱不了关连，现在除了女性乳腺癌、卵巢癌，男性也可以检测出BRCA突变。阳性效果意味着他们患乳腺癌（男性也会患乳腺癌）和其他癌症的风险增加，如前列腺癌、胰腺癌和玄色素瘤。

BRCA阳性的男性可能需要定期举行乳房检查，而且努力做好前列腺癌的筛查。胚系的基因突变可以从你家庭中的任何亲戚那里遗传，包罗男性，从上面的先容我们知道BRCA基因也不除外，从怙恃那里遗传基因突变的几率是50%。直系亲属距离一代或旁系亲属，风险就会淘汰一半。

05 一段传奇

说到BRCA基因突变， 始终绕不开一个漂亮的女人——美国好莱坞女星安吉丽娜·朱莉。朱莉的母亲与乳腺癌举行了十多年的战斗，在她56岁时就过世了。经由基因检测，因检测出携带BRAC1 基因突变，朱莉的医生预测她患乳腺癌的危险为87%，患卵巢癌的风险为50%。

2013年，安吉丽娜·朱莉选择接受预防性双乳腺切除术。2015年，安吉丽娜·朱莉再次宣布切除卵巢和输卵管，以降低卵巢癌风险。

2013年5月，安吉丽娜·朱莉在《纽约时报》揭晓的专栏《我的医疗选择》中提到：“我自身携带一个“错误”的基因——BRCA1，这让我有87%的几率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌。完成切除乳腺的手术后，我的乳腺癌患病风险从87%降到了5%，我的孩子们不必再担忧因为乳腺癌而失去自己的妈妈了。”

作为一位好莱坞知名影星，朱莉对是否切除乳房确实难以决议，但正如朱莉所说，这样的“牺牲”与性命相比或许是值得的。另外，朱莉执行的预防性乳腺切除，与乳腺癌患者行的乳房切除术差别，这种手术保留了乳晕和乳头，并通过填充物重建乳房，从外形上没有任何改变。

06 卵巢乳腺癌都是基因变异的呢？

谜底是：NO。

并不是所有的乳腺癌或者卵巢癌患者都有基因变异，所以看到这里可以舒一口吻，即即是你的妈妈或者阿姨或者奶奶外婆患癌，她们是基因变异的概率也并不高。其实在所有的卵巢癌患者中，只有10%-15%的患者基因变异。而在所有乳腺癌中，基因变异造成的女性患者只占5%-10%，男性患者占40%。

可是，这并不是说BRCA对于我们就无关紧要，因为在幻化莫测的癌症眼前，5%-10%已经是相当高的概率。如今乳腺癌的治疗和排查已经相当先进，治愈率也很高。相反，卵巢癌却危险的多得多。可以说在种种妇科癌症中，卵巢癌最为凶险。关于卵巢癌知识，点这里

那么万一很不幸中招， BRCA基因检测阳性的人群是否就要像朱莉一样切除乳房呢？

现在NCCN指南现在对预防性手术切除尚无明确定论，纵然在外洋，这种预防性手术也不普遍，在海内，一般情况下，患者也难以接受！其实并纷歧定要通过手术等激进的措施，也可以通过经常体检，来降低癌症死亡率。高危人群可以每年做检查，早期发现。

就乳腺癌而言，BRCA突变人群举行乳腺普查的年事至少需要提前10年，从18岁起定期举行乳房自检。另外，除了预防性手术，还可以药物预防，在医生的指导下口服抑制雌激素的药物他莫昔芬举行预防乳腺癌卵巢癌风险。最近还看到Guntupalli的研究团队一项荟萃分析，讲明宫内节育器（IUD）能够显著降低卵巢癌风险32%，值得进一步关注。

07 上帝关上一道门，会留上一扇窗

如果很是很是不幸，患上了乳腺癌或者卵巢癌，仍然要强烈建议做 BRCA 基因检测。为什么呢？

第一，有新的治疗选择。

我们知道人类的基因组有2万多个基因。这些基因在不停复制的历程中发生错误简直是“屡见不鲜”。所幸正常情况下，机体有一整套修复机制来修正“错误”，我们上面提到了BRCA作为“修理工”一般情况下不会堕落，会努力修复异常的DNA突变。

可一旦BRCA也自身泛起突变后，这条修复错误基因的途径也就废了。长时间的复制历程中积累的大量错误，癌变发生。如果正常细胞转变为肿瘤细胞后，在BRCA失能的情况下，肿瘤细胞还想存活，会启动另一种DNA修复途径——PARP途径对癌细胞来说成了最后的“稻草”。肿瘤细胞要活下去，需要依靠PARP途径不停修复并复制自己的基因，完成肿瘤细胞的增殖。

因此，如果BRCA自身突变的遗传性肿瘤，我们在阻断PARP途径，就是一个完美的抗癌疗法。就像瞎了一只眼，再弄瞎另一只眼，就彻底失明一样。实际上，用这个思路抗癌已经应用于临床。PARP抑制剂奥拉帕利已经用于治疗卵巢癌，尤其是对BRCA胚系突变的卵巢癌效果很好，在乳腺癌方面，也已经有许多临床试验关于PARP抑制剂对三阴性乳腺癌（恶性水平最高的乳腺癌）的探索，开端效果也取得了不错的效果。

第二、指导临床用药

许多乳腺癌，卵巢癌在治疗中会接受化疗。在应用对于化疗药物治疗，BRCA基因突变的肿瘤对于 DNA 损伤类化疗药物（铂类和蒽环类）更为敏感，而对于促微管聚合化疗药物（紫杉类）则效果较差。这一特点，为治疗期间选择用药，提供重要参考。

第三．影响手术决议

含有 BRCA1基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者更容易泛起多发病灶和复发转移，因此，对于 BRCA基因突变的患者，应思量全切取代局部手术的方案，以提高预后和生活质量，BRCA突变的乳腺癌患者现在认为是不适合做保乳手术的。

PS: 虽然，BRCA突变所致的遗传性肿瘤已被广泛研究，但其实大家还是知之甚少。《JAMA Network Open》揭晓的一项观察陈诉显示，纵然在BRCA基因突变携带者中，有凌驾80%的人对BRCA基因一无所知。在我国，对于BRCA基因的普及更是少之又少。通过我大略的先容，对于BRCA基因，期望大家可能会有开端认识。究竟，对于肿瘤而言，预防，永远比治疗重要。

参考资料：

https://www.cancer.org/

ThompsonD, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2002;94(18):1358–1365.

中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）.中国癌症杂志.2018,28(10):787-800.

RiskAssessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer USPreventive Services Task Force Recommendation Statement US Preventive ServicesTask Force JAMA. 2019;322(7):652-665.

IUDUse Linked to Reduced Risk ofOvarian Cancer - Medscape - Sep 20, 2019.

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